Ein Antibiotikum, Lolamycin, wurde entdeckt, das gefährliche Bakterien abtötet, ohne den Darm zu schädigen Mikrobiom

Eine kürzlich in Nature veröffentlichte Studie hat gezeigt, dass Wissenschaftler in den USA ein neues selektives Antibiotikum namens Lolamycin entwickelt und entdeckt haben, das auf das Lipoproteintransportsystem in gramnegativen Bakterien abzielt. Die Forscher fanden heraus, dass Lolamycin gegen multiresistente gramnegative Erreger wirksam ist, in Mausinfektionsmodellen wirksam ist, das Darmmikrobiom bewahrt und Sekundärinfektionen verhindert.

Antibiotika können das Darmmikrobiom stören, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Erreger wie C. Difficile führt und das Risiko von Magen-Darm-, Nieren- und hämatologischen Problemen erhöht. Die meisten Antibiotika, ob grampositiv oder Breitbandantibiotika, schädigen Darmkommensalen und verursachen Dysbiose. Die Auswirkungen von ausschließlich gramnegativen Antibiotika auf das Mikrobiom sind aufgrund ihrer Seltenheit unklar. Ihr Nachweis ist schwierig, da die meisten Antibiotikaziele von grampositiven und gramnegativen Bakterien gemeinsam genutzt werden. Da das Darmmikrobiom eine Vielzahl gramnegativer Bakterien enthält, können promiskuitive Antibiotika wie Colistin eine erhebliche Dysbiose verursachen, was ihre Verwendung einschränkt.

Trotz des wachsenden Bedarfs an neuen Antibiotika für gramnegative Bakterien aufgrund resistenter Infektionen wurde in den letzten 50 Jahren keine neue Klasse von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Die Entdeckung wird durch die komplexe Membranstruktur und die Effluxpumpen gramnegativer Bakterien erschwert. Die Entwicklung eines ausschließlich gramnegativen Antibiotikums, das das Mikrobiom bewahrt, erfordert die Ausrichtung auf ein wichtiges Protein, das nur bei gramnegativen Bakterien vorkommt und erhebliche Homologieunterschiede zwischen pathogenen und kommensalen Bakterien aufweist. In dieser Studie entwickelten und berichteten Wissenschaftler über ein neues Antibiotikum namens Lolamycin, das auf das periplasmatische Lipoprotein-Lol-Transportsystem abzielt, das für eine Vielzahl gramnegativer Krankheitserreger wichtig ist.

In dieser Studie zielten die Wissenschaftler auf LolCDE ab, eine Schlüsselkomponente des Lol-Systems in gramnegativen Bakterien. Es wurden Screenings durchgeführt, um potenzielle Inhibitoren dieses Systems zu finden, die dann synthetisiert und bewertet wurden. Die Wirksamkeit von Lolamycin wurde an multiresistenten klinischen Isolaten von E. Coli, K. Pneumoniae und E. Cloacae getestet. Es wurden Empfindlichkeitsstudien mit Lolamycin und anderen Verbindungen durchgeführt.

Lolamycin-resistente Mutanten wurden entwickelt und auf ihre Fitness hin verglichen. Die bakterizide Wirkung von Lolamycin wurde anhand von Wachstumskurven untersucht. Konfokalmikroskopie wurde verwendet, um phänotypische Veränderungen in Zielbakterien zu beobachten. Zur Untersuchung der Bindungsstellen und des Hemmmechanismus von Lolamycin wurden molekulare Modellierung und dynamische Simulationen, Ensemble-Docking und Clusteranalyse eingesetzt.

Zusätzlich wurden Mäuse drei Tage lang intraperitoneal mit Pyridinpyrazol (Verbindung 1) und Lolamycin behandelt. Zur Bewertung der Bioverfügbarkeit von Lolamycin wurden pharmakokinetische Studien durchgeführt. Anhand von Infektionsmodellen wurde die Wirksamkeit von Lolamycin und Verbindung 1 bei der Behandlung von Lungenentzündung und Septikämie verglichen, wobei Lolamycin auch oral verabreicht wurde. Die Mikrobiome der Mäuse wurden anhand ihrer Stuhlproben durch 16S-ribosomale RNA-Sequenzierung analysiert. Zusätzlich wurden mit Antibiotika behandelte Mäuse C. Difficile ausgesetzt, um ihre Fähigkeit zu beurteilen, den Erreger selbst zu beseitigen.

Lolamycin, ein Inhibitor des LolCDE-Komplexes, hat eine hohe Wirksamkeit gegen bestimmte gramnegative Krankheitserreger mit geringer Anreicherung in E. Coli gezeigt. Lolamycin zeigte Selektivität und bewahrte sowohl grampositive als auch gramnegative Kommensalbakterien. Es zeigte eine minimale Toxizität gegenüber Säugetierzellen und blieb in Gegenwart von menschlichem Serum wirksam. Lolamycin zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen multiresistente klinische Isolate von E. Coli, K. Pneumoniae und E. Cloacae. Lolamycin übertraf andere Verbindungen, zeigte einen engen Bereich minimaler Hemmkonzentrationen und Wirksamkeit gegen multiresistente Stämme.

Die Sequenzierung von lolCDE in resistenten Stämmen ergab keine mit Lolamycinresistenz verbundenen Mutationen, was sein Potenzial als vielversprechender Antibiotikakandidat unterstreicht. Lolamycin zeigte eine geringe Resistenzhäufigkeit unter den Stämmen. Die Proteine LolC und LolE wurden als Ziele identifiziert, wobei spezifische Mutationen mit Resistenz verbunden sind. Lolamycin zeigte entweder bakterizide oder bakteriostatische Wirkungen gegen die getesteten Bakterien. Es wurde eine Schwellung der mit Lolamycin behandelten Zellen beobachtet, was auf eine Störung des Lipoproteintransports hindeutet. Lolamycinresistente Mutanten zeigten veränderte phänotypische Reaktionen auf die Behandlung, was auf die Beteiligung von LolC und LolE hindeutet.

Lolamycin störte den Lipoproteintransport, indem es die Bindung an den Stellen BS1 und BS2 kompetitiv hemmte. Hydrophobe Wechselwirkungen erwiesen sich als die wichtigsten, was die Abnahme der Wirksamkeit von Verbindungen mit primären Aminen erklärt. Resistenzmutationen beeinflussten die Bindungsaffinität von Lolamycin, was ihre Rolle bei der Destabilisierung von Bindungsstellen unterstreicht. Lolamycin zeigte im Vergleich zu Verbindung 1 eine überlegene Wirksamkeit bei der Reduzierung der Bakterienlast und der Erhöhung des Überlebens in Infektionsmodellen mit multiresistenten Bakterien wie E. Coli AR0349, K. Pneumoniae und E. Cloacae.

Die orale Verabreichung von Lolamycin zeigte eine signifikante Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit, reduzierte die Bakterienlast und erhöhte das Überleben von Mäusen, die mit Colistin-resistenten E. Coli infiziert waren. Lolamycin hatte nur minimale Auswirkungen auf das Darmmikrobiom und behielt dessen Reichtum und Vielfalt im Vergleich zu Amoxicillin und Clindamycin bei. Bei mit Lolamycin behandelten Mäusen und Kontrolltieren wurde eine minimale C. Difficile-Kolonisation beobachtet. Im Gegensatz dazu konnten Mäuse, die mit Amoxicillin oder Clindamycin behandelt wurden, C. Difficile nicht beseitigen und zeigten während des gesamten Experiments eine hohe Kolonisation.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese bahnbrechende Studie Lolamycin als spezifisches Antibiotikum identifiziert, das das Potenzial hat, Schäden am Darmmikrobiom zu minimieren und Sekundärinfektionen vorzubeugen. Weitere Forschung und klinische Studien sind erforderlich, um den klinischen Nutzen des Medikaments zu bestätigen. In Zukunft könnten die mikrobiomerhaltenden Effekte von Lolamycin in der klinischen Praxis erhebliche Vorteile gegenüber den derzeitigen Breitbandantibiotika bieten und so die Behandlungsergebnisse und die allgemeine Gesundheit der Patienten verbessern.