Studie untersucht Regeneration von Herzzellen auf der Suche nach neuen Behandlungen

Wenn ein Patient an Herzinsuffizienz leidet, einer der häufigsten Todesursachen weltweit, beginnt er, gesunde, funktionierende Herzzellen zu verlieren. Durch die Herzinsuffizienz verwandeln sich diese einst flexiblen Zellen in faserige Zellen, die sich nicht mehr zusammenziehen und entspannen können. Diese Verhärtung der Herzzellen beeinträchtigt ihre Fähigkeit, Blut effektiv zu den übrigen Organen des menschlichen Körpers zu transportieren. Da Menschen diese Herzzellen nicht regenerieren können, steht dem Patienten ein langer Weg zur Genesung bevor, der auch eine vorbeugende oder symptomatische Behandlung umfasst.

Einige Säugetiere sind jedoch in der Lage, Herzzellen zu regenerieren, obwohl dies normalerweise über einen Zeitraum unmittelbar nach der Geburt geschieht. Auf dieser Grundlage haben Mahmoud Salama Ahmed, Ph.D., und ein internationales Forscherteam eine Studie zur Identifizierung neuer Therapeutika oder bestehender Therapieschemata abgeschlossen, die zuvor von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Regeneration von Herzzellen zugelassen wurden.

Ihre Studie „Identifizierung von FDA-zugelassenen Medikamenten, die die Herzregeneration bei Säugetieren induzieren“ wurde in Nature Cardiovascular Research veröffentlicht.

„Diese Studie zielt auf eine regenerative Therapie ab, nicht auf eine symptomatische Behandlung“, fügte Ahmed hinzu.

Ahmed, Professor für Pharmaziewissenschaften an der Jerry H. Hodge School of Pharmacy der Texas Tech University, arbeitete an dieser Studie am University of Texas Southwestern Medical Center. Er sagte, die aktuelle Studie baue auf den Ergebnissen einer Studie aus dem Jahr 2020 aus dem Labor von Hesham Sadek, MD, am UT Southwestern Medical Center auf.

In dieser Studie zeigten die Forscher, dass Mäuse tatsächlich Herzzellen regenerieren konnten, wenn zwei Transkriptionsfaktoren genetisch gelöscht wurden: Meis1 und Hoxb13. Mit diesen Informationen ausgestattet begannen Ahmed und seine Co-Autoren 2018 ihre neueste Studie am University of Texas Southwestern Medical Center. Sie begannen damit, Transkriptionsfaktoren (Meis1 und Hoxb13) mit Paromomycin und Neomycin, zwei Aminoglykosid-Antibiotika, gezielt anzugreifen.

„Wir haben Inhibitoren entwickelt, um die interne Transkription abzuschalten und die Regenerationsfähigkeit der Herzzellen wiederherzustellen“, fügte Ahmed hinzu.

Ahmed sagte, die Strukturen von Paromomycin und Neomycin deuteten auf ihr Potenzial hin, an den Transkriptionsfaktor Meis1 zu binden und ihn zu hemmen. Um zu verstehen, wie diese Bindung zustande kommen könnte, musste das Team zunächst die molekularen Mechanismen von Paromomycin und Neomycin und ihre Bindung an die Gene Meis1 und Hoxb13 entschlüsseln.

„Wir begannen, dies an Mäusen zu testen, die an Herzinfarkt oder Ischämie litten“, erklärte Ahmed. „Wir fanden heraus, dass beide Medikamente (Paromomycin und Neomycin) synergistisch wirken und die Auswurffraktion (den Prozentsatz des Blutes, der bei jeder Kontraktion das Herz verlässt) erhöhen, sodass die Kontraktilität der Ventrikel (Herzkammern) deutlich verbessert wird. Dies erhöhte die Herzleistung und reduzierte die faserige Narbe, die sich im Herzen bildete.“

Das Team arbeitete mit Wissenschaftlern der University of Alabama in Birmingham zusammen, um Schweinen, die an Herzinfarkt litten, Paromomycin und Neomycin zu verabreichen. Sie fanden heraus, dass Schweine, die an einem Herzinfarkt litten, eine bessere Kontraktilität und Ejektionsfraktion aufwiesen und sich die Herzleistung insgesamt verbesserte, wenn ihnen Paromomycin und Neomycin verabreicht wurde.

In zukünftigen Forschungsarbeiten ist Ahmed daran interessiert, die Bindungsprofile von Paromomycin und Neomycin in einem Molekül statt in zwei zu kombinieren. Wenn dies gelingt, könnte das neue Molekül alle unerwünschten oder potenziell unerwünschten Wirkungen vermeiden, die mit Antibiotikaresistenzen verbunden sind, sagte er.

„Wir möchten neue synthetisierte kleine Moleküle entwickeln, die auf Meis1 und Hoxb13 abzielen“, sagte Ahmed. „Wir möchten die Studie an Schweinen im Zusammenhang mit toxikologischen Studien fortsetzen. In Zukunft wird dies hoffentlich eine Einführung in klinische Studien an Menschen sein.

„Die gute Nachricht ist, dass wir mehrere von der FDA zugelassene Medikamente mit etablierten Sicherheitsprofilen und bekannten Nebenwirkungen verwenden, sodass wir einige der Zulassungsschritte für ein neues Prüfpräparat umgehen können.“ Das ist das Schöne an der Umwidmung von Medikamenten: Wir können schneller in die Klinik kommen und damit beginnen, Leben zu retten."