Wissenschaftler entwickeln „Chamäleon“-Verbindung zur Behandlung von medikamentenresistentem Hirntumor

Eine neue Studie unter der Leitung von Forschern der Yale University beschreibt, wie eine neue chemische Verbindung medikamentenresistente Hirntumore angreift, ohne gesundes umliegendes Gewebe zu schädigen.

Diese im Journal of the American Chemical Society veröffentlichte Forschung ist ein wichtiger Schritt in der Entwicklung sogenannter „Chamäleonverbindungen“, die zur Bekämpfung einer Reihe gefährlicher Krebsarten eingesetzt werden könnten.

Gliome entwickeln sich jedes Jahr bei etwa 6,6 von 100.000 Menschen und bei 2,94 von 100.000 Menschen unter 14 Jahren.  Mit Ausnahme von Metastasen anderer Krebsarten, die das zentrale Nervensystem erreichen, machen Gliome 26 % aller Hirntumore aus (primär Hirntumore) und 81 % aller bösartigen Hirntumore.

Seit Jahrzehnten werden Patienten mit Glioblastom mit einem Medikament namens Temozolomid behandelt. Die meisten Patienten entwickeln jedoch innerhalb eines Jahres eine Resistenz gegen Temozolomid. Die Fünfjahresüberlebensrate für Patienten mit Glioblastom beträgt weniger als 5 %. 

Im Jahr 2022 entwickelten der Chemiker Seth Herzon von der Yale University und der Strahlenonkologe Dr. Ranjit Bindra eine neue Strategie zur wirksameren Behandlung von Glioblastomen. Sie schufen eine Klasse von Antikrebsmolekülen namens Chamäleonverbindungen, die einen Defekt in einem DNA-Reparaturprotein namens O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ausnutzen.

Vielen Krebszellen, darunter auch Glioblastomen, fehlt das MGMT-Protein. Neue Chamäleonverbindungen sind darauf ausgelegt, die DNA in Tumorzellen zu schädigen, denen MGMT fehlt.

Chamäleonverbindungen initiieren DNA-Schäden, indem sie primäre Läsionen auf der DNA hinterlassen, die sich im Laufe der Zeit zu hochgiftigen sekundären Läsionen entwickeln, die als Querverbindungen zwischen den Strängen bekannt sind. MGMT schützt die DNA gesunder Gewebe, indem es primäre Schäden repariert, bevor sie sich zu tödlichen Querverbindungen zwischen den Strängen entwickeln können.

Für ihre neue Studie konzentrierten sich die Co-Autoren Herzon und Bindra auf ihr Flaggschiff-Chamäleon KL-50.

„Wir haben eine Kombination aus synthetischer Chemie und molekularbiologischen Studien verwendet, um die molekulare Grundlage unserer früheren Beobachtungen sowie die chemische Kinetik aufzuklären, die die einzigartige Selektivität dieser Verbindungen ermöglicht“, sagte Herzon, Milton Harris-Professor für Chemie an der Yale University. „Wir zeigen, dass KL-50 einzigartig ist, da es nur in Tumoren mit einem DNA-Reparaturdefekt interstrangige DNA-Querverbindungen bildet. Gesundes Gewebe wird dabei verschont.“

Quelle: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

Dies ist ein signifikanter Unterschied, betonten die Forscher. Es wurden eine Reihe anderer Antikrebsmittel entwickelt, die interstrangige Querverbindungen auslösen, aber sie sind nicht selektiv für Tumorzellen, was ihre Nützlichkeit einschränkt.

Das Erfolgsgeheimnis von KL-50 liegt in seiner Wirkdauer, stellten die Forscher fest. KL-50 bildet interstrangige Querverbindungen langsamer als andere Quervernetzer. Diese Verzögerung gibt gesunden Zellen genügend Zeit, MGMT zu verwenden, um die Bildung von Querverbindungen zu verhindern.

„Dieses einzigartige Profil zeigt sein Potenzial zur Behandlung von medikamentenresistentem Glioblastom, einem Bereich mit großem ungedecktem klinischem Bedarf“, sagte Bindra, Harvey- und Kate-Cushing-Professor für therapeutische Radiologie an der Yale Medical School. Bindra ist auch wissenschaftlicher Leiter des Chenevert Family Brain Tumor Center am Smilo Hospital.

Herzon und Bindra sagten, ihre Studie unterstreiche die Bedeutung der Berücksichtigung der Raten der chemischen Modifikation von DNA und der biochemischen DNA-Reparatur. Sie glauben, dass sie diese Strategie nutzen können, um Behandlungen für andere Krebsarten zu entwickeln, die spezifische tumorassoziierte DNA-Reparaturdefekte aufweisen.