Studie identifiziert verbundene biologische Wege, die Hautentzündungen verursachen bei Psoriasis

Neue Forschungsergebnisse haben einen biologischen Weg identifiziert – eine Reihe verwandter Reaktionen im Körper – der zu der Entzündung führt, die bei der Hautkrankheit Psoriasis auftritt. Die Autoren der Studie sagen, dass diese Erkenntnisse zu verbesserten Behandlungen für alle entzündlichen Hautkrankheiten führen könnten, einschließlich atopischer und allergischer Dermatitis sowie einer Art Furunkel namens pustulöse Hidradenitis.

Entzündungen sind die natürliche Reaktion des Körpers auf Reizungen und Infektionen, aber wenn sie unkontrolliert bleiben, können sie zu den rötlichen, schuppigen, juckenden Läsionen führen, die für diese Hautkrankheiten charakteristisch sind.

Führende Forscher von NYU Langone Health haben entdeckt, dass der Interleukin-17-Signalweg (IL-17), dessen Aktivität durch vorhandene entzündungshemmende Medikamente blockiert wird, bei Psoriasis ein Protein namens Hypoxie-induzierbarer Faktor 1-Alpha (HIF-1-Alpha) aktiviert. Die Forscher sagen, dass IL-17 schon lange als entzündungsfördernd bekannt ist, die Rolle von HIF-1alpha jedoch bislang unklar war.

Das Team fand außerdem heraus, dass HIF-1alpha entzündeten Hautzellen ermöglicht, Zucker aktiver zur Energiegewinnung abzubauen, was ihren Stoffwechsel unterstützt und zur Produktion eines Nebenprodukts namens Laktat führt. Wenn entzündliche T-Zellen Laktat verbrauchen, löst dies die Produktion von IL-17 aus, was die Entzündung verstärkt.

Die Ergebnisse zeigten, dass in Hautgewebeproben von Menschen mit Psoriasis die Messungen der Genaktivität um IL-17 und HIF-1alpha ähnlich waren, was darauf hindeutet, dass diese Faktoren miteinander in Zusammenhang stehen. Experimente an Mäusen, bei denen Psoriasis ausgelöst wurde, zeigten, dass eine anschließende Behandlung mit einem experimentellen Medikament namens BAY-87-2243, das die Wirkung von HIF-1-alpha blockiert, die entzündlichen Hautläsionen linderte.

Darüber hinaus zeigten Hautproben von 10 Patienten, die erfolgreich mit dem entzündungshemmenden Medikament Etanercept behandelt wurden, eine verringerte Aktivität sowohl von IL-17 als auch von HIF-1alpha, was darauf hindeutet, dass die Blockierung von IL-17 auch HIF-1alpha blockiert.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Aktivierung von HIF-1alpha ein wichtiger Treiber der bei Psoriasis beobachteten Stoffwechselstörung ist und dass seine Wirkung durch IL-17 ausgelöst wird, ein weiteres wichtiges entzündungsförderndes Signalmolekül“, sagte die leitende Studienautorin Shruti Naik, Ph.D., Außerordentlicher Professor, NYU Grossman School of Medicine, Abteilungen für Pathologie und Medizin, und Ronald O. Perelman Abteilung für Dermatologie.

Zusätzliche Experimente wurden an Hautproben von fünf Patienten mit Psoriasis durchgeführt, deren gesunde und entzündete Haut separat entweder mit BAY-87-2243 oder einer bestehenden Kombination topischer Medikamente (Calcipotrien und Betamethasondipropionat) behandelt wurden.

Die Forscher verglichen dann Unterschiede in der Aktivität entzündlicher Gene als Maß für die Wirkung und stellten fest, dass der HIF-1-Alpha-Hemmer eine größere Wirkung hatte als bestehende topische Medikamente. Insbesondere wiesen Hautproben, die auf die HIF-1-Alpha-Therapie reagierten, 2.698 unterschiedlich exprimierte Gene auf, während Proben, die mit der Standardtherapie behandelt wurden, 147 unterschiedlich exprimierte Gene aufwiesen.

Die genetische Analyse von Hautproben von weiteren 24 Psoriasis-Patienten, die mit dem IL-17A-blockierenden Medikament Secukinumab behandelt wurden, zeigte nur eine Abnahme, keine Zunahme der Aktivität von HIF-1-Alpha-bezogenen Genen im Vergleich zur Aktivität von HIF-1-Alpha-Genen bei neun gesunden Patienten ohne Psoriasis. Die Forscher glauben, dass dies darauf hinweist, dass die Blockierung der Wirkung von HIF-1-Alpha von der Blockierung von IL-17 abhängt.

Zusätzliche Experimente an Mäusen zeigten, dass die Blockierung der Aufnahme von Zucker (Glukose) in die Haut das Wachstum der Psoriasis-Erkrankung verlangsamte, indem sie den Glukosestoffwechsel oder die Glykolyse einschränkte. Die Anzahl der entzündlichen T-Zellen und der IL-17-Spiegel sanken. Es wurde auch festgestellt, dass die Laktatwerte, ein wichtiges Nebenprodukt der Glykolyse, in psoriatischen Hautzellkulturen nach der Exposition gegenüber dem Glykolyse-hemmenden Medikament 2-DG sanken.

Die direkte Beeinflussung der Laktatproduktion bei psoriatischen Mäusen mithilfe einer Hautcreme mit Laktatdehydrogenase, die Laktat abbaut, verlangsamte ebenfalls das Fortschreiten der Krankheit in der Haut, wobei die Anzahl der entzündlichen Gamma-Delta-T-Zellen und die IL-17-Aktivität abnahmen. Es wurde gezeigt, dass Gamma-Delta-T-Zellen Laktat aufnehmen und es zur Produktion von IL-17 verwenden.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Blockierung der Wirkung von HIF-1alpha oder seiner glykolytischen Stoffwechselunterstützung eine wirksame Therapie zur Eindämmung von Entzündungen sein kann“, fügte Naik hinzu, der auch stellvertretender Direktor des Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity an der NYU Langone ist.

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„Der Nachweis einer Herunterregulierung von HIF-1alpha oder seiner Unterdrückung kann auch als Biomarker oder molekulares Zeichen dafür dienen, dass andere entzündungshemmende Therapien wirken“, sagte Dr. Jose W. Sher, Co-Autor der Studie und Assistenzprofessor für Medizin an der medizinischen Fakultät. Grossman an der NYU.

Scher, die auch Direktorin des Psoriatic Arthritis Center und des Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity an der NYU Langone ist, sagt, das Team plane, experimentelle Medikamente zu entwickeln, die die Wirkung von HIF-1alpha und Laktat in der Haut blockieren können, „um den Teufelskreis der durch IL-17 verursachten Entzündungen bei Hautkrankheiten zu beenden. Unsere Studie erweitert die Möglichkeiten für therapeutische Optionen erheblich.“

Nike betont, dass viele verfügbare Behandlungen für Psoriasis, darunter Steroide und Immunsuppressiva, zwar Entzündungen und Symptome lindern, die Krankheit jedoch nicht heilen. Sie sagte, es seien weitere Experimente erforderlich, um zu klären, welches experimentelle Medikament HIF-1alpha am besten hemmt, bevor klinische Studien beginnen können. Naik und die leitenden Studien-Co-Autoren Ipsita Subudhi und Piotr Konieczny haben ein Patent (US-Antragnummer 63/540.794) für eine Therapie für entzündliche Hautkrankheiten angemeldet, die auf ihrer Arbeit zur Hemmung von HIF-1alpha basiert.

Schätzungen zufolge leiden mehr als 8 Millionen Amerikaner und 125 Millionen Menschen weltweit an Psoriasis. Diese Krankheit betrifft Männer und Frauen gleichermaßen.

Die Ergebnisse wurden im Immunity-Magazin veröffentlicht.