Studie enthüllt verknüpfte biologische Wege, die Hautentzündungen bei Psoriasis verursachen

Eine neue Studie hat einen biologischen Mechanismus – eine Reihe verknüpfter Reaktionen im Körper – identifiziert, der zu der Entzündung bei der Hauterkrankung Psoriasis führt. Die Autoren der Studie erklären, dass die Ergebnisse zu besseren Behandlungen für alle entzündlichen Hauterkrankungen führen könnten, darunter atopische und allergische Dermatitis sowie Hidradenitis suppurativa, eine Art von Furunkel.

Entzündungen sind die natürliche Reaktion des Körpers auf Reizungen und Infektionen. Werden sie jedoch nicht behandelt, können sie zu den für diese Hauterkrankungen charakteristischen rötlichen, schuppigen und juckenden Läsionen führen.

Leitende Forscher am NYU Langone Health haben entdeckt, dass der Interleukin-17-Signalweg (IL-17), dessen Aktivität durch bestehende entzündungshemmende Medikamente blockiert wird, bei Psoriasis ein Protein namens Hypoxie-induzierbarer Faktor 1-Alpha (HIF-1-Alpha) aktiviert. Die Forscher erklären, dass IL-17 schon lange als entzündungsfördernd bekannt ist, die Rolle von HIF-1-Alpha jedoch bislang unklar war.

Das Team fand außerdem heraus, dass HIF-1alpha es entzündlichen Hautzellen ermöglicht, Zucker aktiver zur Energiegewinnung abzubauen, wodurch der Stoffwechsel anhält und ein Nebenprodukt namens Laktat entsteht. Wenn entzündliche T-Zellen Laktat verbrauchen, löst dies die Produktion von IL-17 aus, was die Entzündung verstärkt.

Die Ergebnisse zeigten, dass in Hautproben von Menschen mit Psoriasis die Genaktivitätswerte um IL-17 und HIF-1alpha ähnlich waren, was auf einen Zusammenhang zwischen den beiden Faktoren hindeutet. Experimente an Mäusen, bei denen Psoriasis ausgelöst wurde, zeigten, dass eine anschließende Behandlung mit einem experimentellen Medikament namens BAY-87-2243, das die Wirkung von HIF-1alpha blockiert, die entzündlichen Hautläsionen linderte.

Darüber hinaus zeigten Hautproben von 10 Patienten, die erfolgreich mit dem entzündungshemmenden Medikament Etanercept behandelt wurden, eine verringerte Aktivität sowohl von IL-17 als auch von HIF-1alpha, was darauf hindeutet, dass die Blockierung von IL-17 auch HIF-1alpha blockiert.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung von HIF-1alpha ein wichtiger Treiber der Stoffwechselstörung ist, die bei Psoriasis beobachtet wird, und dass seine Wirkung durch IL-17 ausgelöst wird, ein weiteres wichtiges entzündungsförderndes Signalmolekül“, sagte die leitende Studienautorin Shruti Naik, PhD, außerordentliche Professorin an der NYU Grossman School of Medicine, Abteilung für Pathologie und Medizin, und der Ronald O. Perelman Abteilung für Dermatologie.

Zusätzliche Experimente wurden an Hautproben von fünf Psoriasis-Patienten durchgeführt, deren gesunde und entzündete Haut separat entweder mit BAY-87-2243 oder einer bestehenden topischen Arzneimittelkombination (Calcipotrien und Betamethasondipropionat) behandelt wurden.

Die Forscher verglichen anschließend Unterschiede in der Aktivität entzündlicher Gene als Maß für die Wirkung und stellten fest, dass der HIF-1alpha-Hemmer eine größere Wirkung hatte als bestehende topische Behandlungen. Hautproben, die auf die HIF-1alpha-Therapie ansprachen, wiesen 2.698 unterschiedlich exprimierte Gene auf, während bei mit der Standardtherapie behandelten Proben 147 unterschiedlich exprimierte Gene festgestellt wurden.

Genetische Analysen von Hautproben von weiteren 24 Psoriasis-Patienten, die mit dem IL-17A-blockierenden Medikament Secukinumab behandelt wurden, zeigten lediglich eine Abnahme, nicht aber eine Zunahme der Aktivität HIF-1alpha-assoziierter Gene im Vergleich zur Aktivität von HIF-1alpha-Genen bei neun gesunden Patienten ohne Psoriasis. Die Forscher gehen davon aus, dass die Blockierung der HIF-1alpha-Wirkung von der Blockierung von IL-17 abhängt.

Weitere Experimente an Mäusen zeigten, dass die Blockierung der Zuckeraufnahme (Glukose) in der Haut das Wachstum von Psoriasis durch Einschränkung des Glukosestoffwechsels (Glykolyse) verlangsamte. Die Anzahl entzündlicher T-Zellen und der IL-17-Spiegel sanken. Auch der Laktatspiegel, ein wichtiges Nebenprodukt der Glykolyse, war in psoriatischen Hautzellkulturen nach Exposition mit dem Glykolyse-hemmenden Medikament 2-DG reduziert.

Die gezielte Beeinflussung der Laktatproduktion bei psoriatischen Mäusen mithilfe einer Hautcreme mit Laktatdehydrogenase, die Laktat abbaut, verlangsamte ebenfalls den Krankheitsverlauf in der Haut, was zu einer Verringerung der entzündlichen Gamma-Delta-T-Zellen und einer verringerten IL-17-Aktivität führte. Es wurde gezeigt, dass Gamma-Delta-T-Zellen Laktat aufnehmen und daraus IL-17 produzieren.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Blockierung der Wirkung von HIF-1alpha oder seiner glykolytischen Stoffwechselunterstützung eine wirksame Therapie zur Eindämmung von Entzündungen sein könnte“, fügte Naik hinzu, der auch stellvertretender Direktor des Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity an der NYU Langone ist.

„Der Nachweis einer verringerten HIF-1alpha-Wirkung oder -Unterdrückung könnte auch als Biomarker oder molekulare Signatur dafür dienen, dass andere entzündungshemmende Therapien wirken“, sagte Dr. Jose W. Sher, Co-Autor der Studie und Assistenzprofessor für Medizin an der NYU Grossman School of Medicine.

Sher, der auch Direktor des Psoriatic Arthritis Center und des Judith and Stuart Colton Center for Autoimmunity an der NYU Langone ist, sagt, das Team plane, experimentelle Medikamente zu entwickeln, die die Wirkung von HIF-1alpha und Laktat in der Haut blockieren können, „um den Teufelskreis der durch IL-17 verursachten Entzündungen bei Hautkrankheiten zu durchbrechen. Unsere Studie erweitert die therapeutischen Möglichkeiten erheblich.“

Naik betont, dass viele verfügbare Psoriasis-Therapien, darunter Steroide und Immunsuppressiva, zwar Entzündungen und Symptome lindern, die Krankheit aber nicht heilen. Sie sagte, es seien weitere Experimente nötig, um zu klären, welches experimentelle Medikament HIF-1alpha am besten hemmt, bevor klinische Studien beginnen können. Naik und die Co-Autoren der Studie, Ipsita Subudhi und Piotr Konieczny, haben basierend auf ihren Arbeiten zur Hemmung von HIF-1alpha ein Patent (US-Anmeldenummer 63/540,794) für eine Therapie gegen entzündliche Hauterkrankungen angemeldet.

Schätzungsweise leiden mehr als 8 Millionen Amerikaner und 125 Millionen Menschen weltweit an Psoriasis. Männer und Frauen sind gleichermaßen von der Krankheit betroffen.

Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Immunity veröffentlicht.