Stiller Verlauf bedeutet „grundlegenden Wendepunkt“ im Verständnis von Multipler Sklerose

Die Progression der Behinderung unabhängig von einem Rückfall (PIRA), manchmal auch „stille Progression“ genannt, ist zu einem zentralen integrativen Konzept im modernen Denken über Multiple Sklerose (MS) geworden.

„Die Beobachtung, dass eine Progression ohne vorherige Rückfälle in den frühen Stadien der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) auftreten kann, wurde nun in mehreren Kohortenstudien bestätigt und gilt als die häufigste Ursache für die Progression bei Patienten mit Rückfällen“, sagte Bruce Cree, MD, PhD, MAS, von der University of California, San Francisco (UCSF). „Diese Beobachtung stellt eine grundlegende Änderung unseres Verständnisses von MS dar.“

Stille Progression

Im Jahr 2019 schlugen Cree und Kollegen den Begriff „stille Progression“ vor, um die Anhäufung von Behinderungen zu beschreiben, die nicht mit entzündlichen Aktivitäten bei MS zusammenhängen, basierend auf Daten einer prospektiven Kohorte UCSF EPIC.

Das Team untersuchte Patienten mit schubförmiger MS mit Langzeitnachbeobachtung und stellte fest, dass Schübe mit einer vorübergehenden Zunahme der Behinderung nach einem Jahr (P=0,012) verbunden waren, jedoch nicht mit einer bestätigten Progression der Behinderung (P=0,551).

Darüber hinaus nahm das relative Gehirnvolumen bei Patienten mit fortschreitender Behinderung schneller ab als bei Patienten, deren Behinderung stabil blieb.

Die hohe Wirksamkeit der MS-Therapie gegen klinische Anfälle ermöglichte es den Forschern, Langzeitergebnisse zu bewerten, wenn Elemente der fokalen Krankheit unterdrückt wurden bemerkte. Dies öffnete die Tür zu einem grundlegenden Umdenken.

„Eine Verschlechterung der Behinderung im Frühstadium der Krankheit wurde bisher auf Rückfälle zurückgeführt und erst später, nach einer signifikanten Anhäufung der Behinderung, als verborgen angesehen“, bemerkte Cree.

„Dieses zweistufige Modell ist falsch“, betonte er. „Was wir als sekundär progredierende MS bezeichnen, ist sehr wahrscheinlich derselbe Prozess, der auftritt, wenn schubförmige Aktivität durch hochwirksame entzündungshemmende Medikamente unterdrückt wird.“

„Mit anderen Worten, sekundär progredierende MS ist nicht sekundär – eine fortschreitende Verschlechterung der Behinderung tritt parallel zur schubförmigen Aktivität auf und kann früh im Krankheitsverlauf erkannt werden“, sagte Cree.

PIRA-Definition

Im Jahr 2023 schlugen Forscher unter der Leitung von Dr. Ludwig Kappos von der Universität Basel in der Schweiz eine harmonisierte Definition von PIRA zur allgemeinen Verwendung vor, die auf einer systematischen Überprüfung der Literatur zu PIRA basiert.

„Auf die ersten Beschreibungen von PIRA folgten viele Studien an verschiedenen Patientengruppen, um dieses neue Phänomen besser zu verstehen“, sagte Co-Autor Dr. Jannis Müller, ebenfalls von der Universität Basel.

„Es gab jedoch keine einheitliche Definition von PIRA, was den Vergleich und die Interpretation von Studien erschwerte“, fuhr er fort. "Unser Ziel war es, den aktuellen Wissensstand zu diesem Phänomen zusammenzufassen und einheitliche Diagnosekriterien zur Identifizierung von PIRA vorzuschlagen."

Kappos und Kollegen stützten ihre Kriterien auf eine Literaturübersicht von 48 Studien. Sie schätzten, dass PIRA jährlich bei etwa 5 % der Patienten mit schubförmig remittierender MS auftrat und 50 % oder mehr der Behinderungsanhäufung bei RRMS verursachte. Im Gegensatz zu der mit Schüben verbundenen Verschlechterung nahm der Anteil von PIRA mit dem Alter und der Krankheitsdauer zu.

Die Übersicht bestätigte frühere Ergebnisse des Cree-Teams und anderer. „PIRA ist für den größten Teil der Zunahme der Behinderung ab den frühesten Stadien von MS verantwortlich“, sagte Mueller.

„Dies stellt die traditionelle Einteilung der Multiplen Sklerose in schubförmig remittierende und progressive Phänotypen in Frage und unterstützt die Ansicht, dass beide Mechanismen bei allen Patienten und in allen Stadien vorhanden sind, wobei sich entzündliche und neurodegenerative Aspekte der Krankheit überschneiden“, fuhr er fort. Die Erkenntnis dieses Phänomens könne bei der Entwicklung gezielter und personalisierter Therapien helfen, fügte er hinzu.

Empfehlungen zur Diagnose von PIRA

Kappos et al. Empfahlen die Verwendung einer umfassenden Messung, die die Funktion der oberen Extremitäten (z. B. 9-Loch-Test), die Gehgeschwindigkeit (25-Fuß-Test) und kognitive Tests (Verarbeitungsgeschwindigkeit gemessen mit dem Symbol-Ziffern-Test) umfasst.

Weitere Empfehlungen umfassten die Verwendung von Datensätzen mit geplanten, standardisierten klinischen Bewertungen in Abständen von höchstens 12 Monaten und die Interpretation neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen oder Gadolinium-Anreicherungsläsionen als Anzeichen akuter Aktivität, die zeitlich mit einem klinischen Ereignis verbunden ist, nur wenn Bilder innerhalb von 90 Tagen aufgenommen werden.

Kriterien zur Definition oder Diagnose von PIRA sowohl bei schubförmig remittierender als auch progressiver MS sollten einen Basisreferenzpunkt umfassen, der mit klinischen Ereignissen aktualisiert wird, eine Klassifizierung der Verschlechterung als PIRA-bezogen nur dann, wenn sie sich von durch den Prüfer bestätigten Schüben unterscheidet, eine Bestätigung offensichtliche Verschlechterung der Behinderung 6 bis 12 Monate nach der ersten Verschlechterung und Notwendigkeit einer anhaltenden PIRA für 12 bis 24 Monate, fügten Kappos und Kollegen hinzu.

Fazit

Seit der Einführung des Begriffs „stille Progression“ wurde PIRA aus verschiedenen Perspektiven untersucht. Eine Studie ergab, dass MS-Patienten, deren PIRA kurz nach dem ersten demyelinisierenden Ereignis auftrat, mit größerer Wahrscheinlichkeit schlechte langfristige Behinderungsergebnisse erlitten. Eine andere Studie berichtete, dass MS-Patienten mit Beginn im Kindesalter PIRA aufwiesen, als sie relativ jung waren. Die Forscher schlugen auch vor, dass das saure Gliafaserprotein (GFAP) im Serum ein prognostischer Biomarker für PIRA sein könnte, ebenso wie die Rückenmarksatrophie.

Das Verständnis von PIRA ist tiefgreifend, bemerkte Cree.

„Wenn ein Medikament den Beginn von PIRA bei schubförmiger MS wirksam verhindern kann, wird seine Verwendung wahrscheinlich den Beginn dessen verhindern, was wir als sekundär progressive MS bezeichnen“, sagte er. „Klinische Studien mit PIRA als primärem Endpunkt wurden noch nicht erfolgreich durchgeführt, stellen jedoch eine neue Grenze für die Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit dar.“