Protein identifiziert, das für genetische Entzündungskrankheit verantwortlich ist

Ein Forscherteam unter der Leitung von Dr. Hirotsugu Oda vom CECAD Der Exzellenzcluster für Alternsforschung an der Universität zu Köln hat die Rolle eines bestimmten Proteinkomplexes bei einigen Formen der Immundysregulation entdeckt. Dieses Ergebnis könnte zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze führen, die darauf abzielen, die Autoinflation zu reduzieren und das Immunsystem von Patienten mit einer genetischen Dysfunktion dieses Proteinkomplexes „wiederherzustellen“.

Die Studie „Biallelic human SHARPIN loss of function induces autoinflammation and immunodeficiency“ wurde in Nature Immunology veröffentlicht.

Der lineare Ubiquitin-Assembling-Komplex (LUBAC), der aus den Proteinen HOIP, HOIL-1 und SHARPIN besteht, ist seit langem für seine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase bekannt. Frühere Studien an Mäusen haben schwerwiegende Folgen des Verlusts von SHARPIN gezeigt, die zu schwerer Dermatitis aufgrund übermäßigen Absterbens von Hautzellen führen. Die spezifischen Folgen eines SHARPIN-Mangels für die menschliche Gesundheit blieben jedoch bislang unklar.

Das Forschungsteam berichtet zum ersten Mal über zwei Menschen mit SHARPIN-Mangel, die Symptome von Autoinflation und Immunschwäche aufweisen, aber unerwarteterweise keine dermatologischen Probleme, wie sie bei Mäusen zu beobachten sind.

Bei weiteren Untersuchungen wurde festgestellt, dass diese Personen eine beeinträchtigte kanonische NF-κB-Reaktion hatten, ein für die Immunreaktion wichtiger Signalweg. Sie zeigten auch eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Zelltod, der durch Mitglieder der Tumornekrosefaktor-Superfamilie (TNF) verursacht wird. Die Behandlung eines der Patienten mit SHARPIN-Mangel mit einer Anti-TNF-Therapie, die spezifisch den TNF-induzierten Zelltod hemmt, führte zu einer vollständigen Auflösung der Autoinflation auf zellulärer Ebene und im klinischen Erscheinungsbild.

Die Forschung zeigt, dass übermäßiger und unkontrollierter Zelltod eine entscheidende Rolle bei genetisch bedingten entzündlichen Erkrankungen des Menschen spielt. Odas Team hat den SHARPIN-Mangel als neues Mitglied einer Gruppe genetisch bedingter entzündlicher Erkrankungen des Menschen hinzugefügt, die sie als „angeborene Zelltod-Fehler“ bezeichnen wollen.

Schutz vor Immundysregulation Die Studie wurde im Labor von Dr. Dan Kastner an den National Institutes of Health (NIH) in den USA begonnen. Die Wissenschaftler dort konnten einen Patienten beobachten, bei dem in der Kindheit unerklärliche Anfälle von Fieber, Arthritis, Kolitis und Immunschwäche auftraten.

Nach Einholung der Einwilligung nach Aufklärung führten sie bei dem Patienten und seiner Familie eine Exomsequenzierung durch und entdeckten, dass der Patient eine störende genetische Variante im SHARPIN-Gen hatte, die zu nicht nachweisbaren SHARPIN-Proteinwerten führte. Sie stellten auch fest, dass die Zellen des Patienten sowohl in kultivierten Zellen als auch in Patientenbiopsien eine erhöhte Neigung zum Absterben zeigten.

Ein SHARPIN-Mangel beim Menschen verursacht Autoinflammation und Leberglykogenose. Quelle: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Das Team stellte außerdem fest, dass die Entwicklung lymphatischer Keimzentren – spezialisierte Mikrostrukturen in den Rachenmandeln, die für die Reifung der B-Zellen unseres Immunsystems und damit für die Produktion von Antikörpern entscheidend sind – aufgrund des erhöhten B-Zelltods deutlich reduziert war. Diese Ergebnisse erklären die Immunschwäche bei Patienten und unterstreichen die wichtige Rolle von LUBAC bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase beim Menschen.

„Unsere Studie unterstreicht die entscheidende Bedeutung von LUBAC beim Schutz vor Immundysregulation. Indem wir die molekularen Mechanismen aufklären, die dem LUBAC-Mangel zugrunde liegen, ebnen wir den Weg für neue therapeutische Strategien zur Wiederherstellung der Immunhomöostase“, sagte Oda, Hauptautor der Studie.

Er fügte hinzu: „Einer der Patienten mit SHARPIN-Mangel war viele Jahre lang auf einen Rollstuhl angewiesen, bevor wir ihn zum ersten Mal sahen. Seine Knöchel schmerzten und das Gehen war zu schmerzhaft. Die genetische Diagnose ermöglichte es uns, den richtigen molekularen Weg zu finden, der seiner Erkrankung zugrunde liegt."

Seitdem der Patient eine Anti-TNF-Therapie erhält, ist er seit fast sieben Jahren beschwerdefrei. „Als Kliniker und Wissenschaftler freue ich mich über die Möglichkeit, das Leben eines Patienten durch unsere Forschung positiv zu beeinflussen“, so Oda abschließend.