Immun-„Zentren“ im Gelenk: Quelle von Zellen gefunden, die die Entzündung bei rheumatoider Arthritis unterstützen

In den Gelenken von Menschen mit rheumatoider Arthritis (RA) wurden kleine „Kommunikationszentren“ des Immunsystems, die tertiären lymphatischen Strukturen (TLS), entdeckt. Dort reproduziert sich dieselbe Population von T-Zellen selbst und versorgt die Entzündung mit frischen Angriffseinheiten. Forscher der Universität Kyoto haben gezeigt, dass die sogenannten peripheren T-Helferzellen (Tph) in zwei Zuständen existieren: Stammzellenartige Tph leben in den TLS, kommunizieren mit B-Zellen und produzieren Nachkommen; einige von ihnen werden als Effektor-Tph nach außen „freigesetzt“, wo sie das Entzündungsfeuer im Gewebe am Brennen halten. Dies könnte erklären, warum die Entzündung bei manchen Patienten trotz Therapie bestehen bleibt.

Hintergrund

Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Autoimmunentzündung der Synovialmembran der Gelenke. Selbst mit modernen zielgerichteten Medikamenten (Anti-TNF, Anti-IL-6, JAK-Inhibitoren, B-Zell-Strategien) leiden einige Patienten immer noch unter „schwelenden“ lokalen Entzündungen, Erosionen und Schmerzen. Dies deutet darauf hin, dass das Gewebe über Mechanismen zur Selbsterhaltung der Immunantwort verfügt, die durch eine systemische Therapie nicht immer unterdrückt werden.

Einer dieser Mechanismen sind die tertiären lymphatischen Strukturen (TLS) – die „temporären Lymphknoten“ direkt in der Synovialmembran. In den TLS koexistieren T- und B-Zellen, dendritische Zellen und follikuläre Strukturen; dort finden Antigenpräsentation, B-Zell-Reifung und Autoantikörperproduktion statt. In solchen „Kommunikationsknoten“ können seltene, aber einflussreiche T-Zellpopulationen leben und sich erneuern.

In den letzten Jahren hat sich die Aufmerksamkeit auf periphere T-Helferzellen (Tph) verlagert – CD4⁺-Zellen, die im Gegensatz zu klassischen follikulären Tph außerhalb der Follikel wirken, aber B-Zellen wirksam unterstützen und die Autoantikörperreaktion fördern. Sie wurden in der Synovialmembran von RA-Patienten gefunden und mit der Krankheitsaktivität in Verbindung gebracht. Wichtige Fragen bleiben jedoch offen: Gibt es Tph-Subpopulationen mit unterschiedlichen Funktionen, wo genau im Gewebe sind sie lokalisiert, wie interagieren sie mit B-Zellen und was hält ihr „Förderband“ aufrecht?

Antworten auf solche Fragen sind dank Einzelzelltechnologien (scRNA-seq) und räumlicher Transkriptomik möglich geworden. Sie erlauben es, gleichzeitig den „Pass“ der Zelle (welche Gene sie exprimiert) und ihre Gewebekoordinaten (mit wem sie in Kontakt steht und welche Signale sie empfängt) zu bestimmen. Dies ist besonders wichtig für RA: Die Krankheit ist ein Netzwerkphänomen und kann nur durch die Verknüpfung von Zelltypen mit ihrer Mikronische verstanden werden.

In diesem Zusammenhang ist es wichtig herauszufinden, ob Tph eine Zustandshierarchie aufweist – von der „rumpfartigen“ Reserve im TLS bis zur „Effektorfront“ im Gewebe – und ob es möglich ist, mit der Therapie die Quelle der anhaltenden Entzündung zu treffen und nicht nur die Folgen (Zytokine am Ausgang): die Nische, in der Tph erneuert wird und B-Zellen trainiert. Eine solche „zielgerichtete“ Logik würde den Weg für eine präzisere Stratifizierung der Patienten (nach Vorhandensein/Aktivität von TLS- und Tph-Subpopulationen) und für neue kombinierte Behandlungsstrategien ebnen, die die Entzündungsfabrik abschalten und nicht nur ihre Produkte auslöschen.

Wie Wissenschaftler es sahen

Das Team analysierte Gewebe aus entzündeten Gelenken und Blut von RA-Patienten mithilfe eines „multi-omischen“ Ansatzes: Einzelzell-RNA-Sequenzierung, räumliche Transkriptomik (wo genau im Gewebe sich die Zellen befinden und neben wem sie sich befinden) und funktionelle Kokulturen von T- und B-Zellen. Dieses Profil ermöglicht nicht nur die Beschreibung der Zelltypen, sondern auch die Rekonstruktion ihrer Interaktionen im Gelenk. Die Ergebnisse wurden in Science Immunology veröffentlicht.

• Zwei Gesichter von Tph:
  • Stammartige Tph – sich langsam teilende „Reservoirs“ mit Anzeichen der Selbsterneuerung, die innerhalb des TLS lokalisiert sind und in engem Kontakt mit B-Zellen stehen.
  • Effektor-Tph – eher „brandstiftende“ Zellen, die das TLS verlassen, wo sie mit Makrophagen und zytotoxischen T-Zellen interagieren und so Entzündungen anheizen.
• Wo die Quelle liegt: Die räumliche Transkriptomik hat gezeigt, dass stammzellenartige Tph im TLS konzentriert sind und in Labor-Kokulturen mit B-Zellen zu Effektor-Tph heranreifen und gleichzeitig die B-Zellen selbst aktivieren.
• Warum dies wichtig ist: Die ständige „Nachladung“ des Effektor-Tph aus dem stammähnlichen Pool erklärt das Fortbestehen der Entzündung auch unter Behandlung und skizziert einen neuen Interventionspunkt – einen Schlag gegen die Quelle, nicht gegen die Folgen.

Was ändert dies für das heutige Verständnis von RA?

Rheumatoide Arthritis ist eine Erkrankung eines Netzwerks, nicht einer einzelnen Zelle. In den letzten Jahren lag der Fokus auf einer seltenen, aber einflussreichen Tph-Population (PD-1^hi, häufiger CXCR5^-), die zuvor in der Synovialmembran gefangen war und mit der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion in Verbindung gebracht wurde. Die neue Arbeit fügt eine wichtige Wendung hinzu: Nicht alle Tph sind gleich, und es sind die stammartigen Tph in den „Hubs“, die bei manchen Patienten die Ursache des Problems sein könnten.

• Klinische Logik:
  • Wenn die TLS-Nische für stammzellenartiges Tph abgeschaltet oder „energetisiert“ wird, versiegt der Fluss des Effektor-Tph – die Entzündung kann dann nicht mehr so lange anhalten;
  • Marker, die das Vorhandensein/die Aktivität von TLS und stammzellenartigem Tph widerspiegeln, können zu Indikatoren für die Prognose und das Ansprechen auf die Therapie werden;
  • Dies erklärt das Phänomen der unvollständigen Remission, wenn sich systemische Biomarker und Symptome verbessern und die fokale Aktivität im Gelenk „schwelt“.

Wichtigste Ergebnisse

• Im Gelenk gibt es sogenannte „Immunzentren“. Dabei handelt es sich nicht um Lymphknoten, sondern um temporäre lymphatische Strukturen direkt im entzündeten Gewebe, in denen Zellen lernen und sich vermehren. Dort befindet sich das Tph-„Reservoir“.
• Es gibt eine „Fabrik“ und eine „Front“. Innerhalb der Knotenpunkte befindet sich die „Fabrik“ aus stammzellenartigen Tph+ B-Zellen; außerhalb befindet sich die „Front“, wo Effektor-Tphs entzündliche Partnerschaften mit Makrophagen und Killer-T-Zellen koordinieren.
• Diese Dichotomie ist der Grund für die Persistenz der Entzündung. Solange die Fabrik am Leben ist, bleibt die Front nicht ohne Verstärkung. Das bedeutet, dass eine Therapie „am Ursprungsort“ möglicherweise wirksamer ist.

Was dies für die Behandlung bedeuten könnte

Das heutige Arsenal an rheumatoider Arthritis-Therapien ist schlagkräftig: TNF-Blocker, IL-6, JAK-Inhibitoren und B-Zell-Strategien. Bei 30 % der Patienten bleibt das Ansprechen jedoch unbefriedigend – wahrscheinlich, weil TLS und stammzellähnliche Tph die Kaskade neu starten. Neue Daten legen Entwicklungsrichtungen nahe:

• Punktziele in der Nische:
  • Signale, die T- und B-Zellen im TLS halten;
  • Faktoren für die Selbsterneuerung von stammzellenähnlichem Tph;
  • „Tph↔B-Zell“-Achsen, die die Differenzierung in Effektor-Tph auslösen.
• Diagnostik und Stratifizierung:
  • Visualisierung/Histologie von TLS in der Synovialmembran als Biomarker für „schlechte Reaktion“;
  • Einzelzell- und räumliche Panels zur Überwachung des Tph-Zustands in Biopsien;
  • Kombination von zirkulierendem Tph mit klinischen Merkmalen zur Auswahl einer Therapielinie.
• Kombinationen mit bestehenden Medikamenten: Die Unterdrückung der Tph-„Fabrik“ kann die Wirkung bestehender Medikamente verstärken und so die Notwendigkeit einer Dosissteigerung verringern. (Dieser Ansatz erfordert klinische Studien.)

Kontext: Woher kommt Tph und warum wird ihm so viel Aufmerksamkeit zuteil?

Die Idee, dass es neben follikulärem Tfh auch „extrafollikuläre“ B-Helferzellen gibt, entstand in den 2010er Jahren, als CXCL13-produzierende CD4-Zellen ohne klassische Tfh-Marker in der Synovialmembran von RA-Patienten gefunden wurden. Sie wurden als periphere T-Helferzellen (Tph) bezeichnet. Heute werden Tph mit Krankheitsaktivität, Seropositivität und dem Schweregrad der Synovitis in Verbindung gebracht, und „benachbarte“ Phänotypen finden sich in der Lunge und anderen Geweben von RA-Patienten. Die neue Arbeit fügt innerhalb der Tph eine Hierarchie hinzu und verknüpft sie mit einer spezifischen Mikrolokalisation – TLS.

Wichtige Haftungsausschlüsse

• Es handelt sich um eine Studie mit menschlichem Gewebe und Kokulturen im Labor. Die Kausalität und „Therapeutizität“ der Ziele muss in der Klinik noch bewiesen werden.
• TLS sind heterogen: In einigen Szenarien sind sie mit einem Ansprechen auf die Therapie verbunden, in anderen mit dessen Ausbleiben; eine feinere Stratifizierung ist erforderlich;
• Die Verfügbarkeit von Einzelzell- und räumlichen Methoden ist noch begrenzt, sie werden jedoch rasch günstiger und finden zunehmend Eingang in klinische Zentren.

Wie geht es weiter?

• Um zu testen, ob sich der stammzellenartige Tph-Pool als Reaktion auf verschiedene Arzneimittelklassen verändert und ob er den Therapieerfolg vorhersagt;
• Entwicklung „auf TLS ausgerichteter“ Interventionen – von molekularen Inhibitoren bis hin zur lokalen Verabreichung an die Synovialmembran;
• Erstellen Sie zugängliche Tests (Tph/TLS-Markerpanels) für die Routinerheumatologie – damit die Auswahl von „Kandidaten für eine neue Strategie“ nicht jahrelang warten muss.

Quelle: Masuo Y. et al. Stammzellen und Effektor-T-Helferzellen in der Peripherie bilden unterschiedliche Untergruppen bei rheumatoider Arthritis. Science Immunology, 15. August 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955