Erste klinische Studie zeigt Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Therapie für Prostata Krebs

Die Behandlung von Prostatakrebs mit Immuntherapie ist derzeit schwer umzusetzen. Die Ergebnisse der weltweit ersten klinischen Studie der Phase 1 mit einer T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR), die von Forschern der City of Hope, einer der größten Krebsforschungs- und -behandlungsorganisationen in den USA, entwickelt wurde, zeigten jedoch, dass Patienten mit Prostatakrebs sicher mit einer zellbasierten Immuntherapie mit vielversprechender therapeutischer Wirkung behandelt werden können, so eine heute in Nature Medicine veröffentlichte Studie der Phase 1.

Im Rahmen der Studie wurden 14 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) behandelt, bei denen Prostatastammzellantigen (PSCA) diagnostiziert wurde, das sich über die Prostata hinaus ausbreitet und nicht auf eine Hormonbehandlung anspricht. Die Behandlung erfolgte mit T-Zellen mit CAR. In den Vereinigten Staaten sterben jedes Jahr mehr als 34.000 Männer an dieser Art von Prostatakrebs.

Saul Priceman, Ph.D., Assistenzprofessor an der City of Hope, Abteilung für Hämatologie und hämatopoetische Zelltransplantation, und Kollegen entwickelten CAR-T-Zellen, die sich gegen das Prostatastammzellantigen (PSCA) richten, das bei Prostatakrebspatienten stark exprimiert ist. Bei der Behandlung wurden die Immunzellen des Patienten – die sogenannten T-Zellen – aus dem Blutkreislauf entnommen und im Labor mit CARs umprogrammiert, damit sie das PSCA-Protein auf der Oberfläche der Krebszellen erkennen und angreifen. Die CAR-T-Zellen wurden dann wieder in den Körper des Patienten injiziert, um die Krebszellen abzutöten.

Prostatakrebs wird als Immunwüste bezeichnet – ein nebulöser Tumor, der mit Immuntherapien schwer zu behandeln ist, da viele T-Zellen nicht in das Innere des Tumors gelangen. Um dies zu überwinden, braucht es etwas wirklich Kraftvolles. Unsere Studie zeigt, dass die CAR-T-Zelltherapie von City of Hope für Prostatakrebs ein Schritt zur Erreichung dieses Ziels sein könnte."

Tanya Dorff, PhD, Abteilungsleiterin des Genitourinary Diseases Program von City of Hope und Professorin in der Abteilung für medizinische Onkologie und therapeutische Forschung

„Das wichtigste Ergebnis unserer Studie ist, dass gezielte PSCA-CAR-T-Zellen sicher und wirksam gegen mCRPC sind“, fügte Priceman hinzu. „Dies eröffnet die Möglichkeit, diese Art der zellulären Immuntherapie für diese Patienten weiterzuentwickeln, für die derzeit keine anderen wirksamen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.“

Ziel der Studie war die Untersuchung der Behandlungssicherheit und der dosislimitierenden Toxizität sowie vorläufiger Daten zur Behandlungswirksamkeit bei Patienten.

Das Ergebnis der Studie: Die Patienten erhielten eine einzige Infusion von 100 Millionen CAR-T-Zellen ohne vorherige Lymphodepletion-Chemotherapie, die routinemäßig zur Behandlung von Blutkrankheiten eingesetzt wird, um die Wirksamkeit von CAR-T-Zellbehandlungen zu steigern. Da dies die erste klinische Studie mit CAR-T-Zellen war, war es wichtig, die Sicherheit von CAR-T-Zellen allein bei Patienten zu bewerten. Bei der gleichen Dosis von CAR-T-Zellen und Lymphodepletion trat eine dosislimitierende Toxizitätskomplikation einer Zystitis oder Blasenreizung auf. Dorff erklärte, dass PSCA auch in der Blase vorhanden ist, sodass die CAR-T-Zellen wahrscheinlich Blasenzellen angegriffen und Entzündungen verursacht haben. Die Forscher fügten der Studie dann eine neue Gruppe mit reduzierter Lymphodepletion hinzu, was diese Toxizität abschwächte. Bei vier der 14 Patienten sank der PSA-Spiegel, ein serieller Marker für den Krankheitsverlauf bei Prostatakrebspatienten, darunter ein Patient mit einem signifikanten Rückgang. Die Bilder zeigten Behandlungsreaktionen bei einer Untergruppe der behandelten Patienten. Fünf der 14 Patienten hatten ein leichtes bis mittelschweres Zytokinfreisetzungssyndrom, das durch eine große, schnelle Freisetzung von Zytokinen aus Immunzellen ins Blut verursacht werden kann und eine häufige Nebenwirkung nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen ist. CRS ist eine behandelbare Nebenwirkung. Die CAR-T-Zellen blieben über den 28-tägigen Beobachtungszeitraum hinaus nicht in hohen Konzentrationen bestehen, was die Wirksamkeit der Behandlung einschränkt. Dies stellt ein häufiges Problem im Bereich der CAR-T-Zellen zur Behandlung solider Tumore dar, das die Forscher in einer Folgestudie in City of Hope mit einer Therapie angehen wollen, die jetzt zur Aufnahme in die Studie verfügbar ist. Ein Patient, der bereits mehrere Vortherapien durchlaufen hatte, reagierte positiv auf die CAR-T-Zelltherapie. Sein PSA-Spiegel sank um 95 %, und auch der Krebs in seinen Knochen und Weichteilen schrumpfte. Er erlebte diese positive Reaktion etwa acht Monate lang.

„Die Ergebnisse des Patienten waren sehr ermutigend, und wir sind zutiefst dankbar für seine Teilnahme an unserer Studie sowie für die anderen Patienten und ihre Familien“, sagte Dorff. „Wir möchten mit dieser Therapie fortfahren und die Anzahl der CAR-T-Zellen erhöhen und alle gesundheitlichen Probleme weiterhin genau überwachen, da wir glauben, dass dies die Wirksamkeit der Behandlung verbessern könnte.“

Eine klinische Studie der Phase 1b mit PSCA-CAR-T-Zelltherapie in Kombination mit Strahlentherapie zur Verbesserung der Anti-Tumor-Aktivität soll bis zu 24 Patienten einschließen.

City of Hope, ein anerkannter Marktführer auf dem Gebiet der CAR-T-Zelltherapie, hat seit Beginn seines CAR-T-Zelltherapieprogramms Ende der 1990er Jahre fast 1.500 Patienten behandelt. Die Einrichtung verfügt weiterhin über eines der umfangreichsten klinischen Forschungsprogramme zur CAR-T-Zelltherapie der Welt. Derzeit laufen etwa 70 klinische Studien zu CAR-T-Zellen, darunter 13 verschiedene solide Tumorarten. Die Studien verwenden von City of Hope entwickelte Therapien und Industrieprodukte. Eine kürzlich in Nature Medicine veröffentlichte Studie stellte die CAR-T-Zelltherapie von City of Hope für Hirntumore vor.