Erste klinische Studie zeigt Sicherheit und Wirksamkeit der CAR-T-Therapie bei Prostatakrebs

Die Behandlung von Prostatakrebs mit Immuntherapie ist derzeit schwierig. Ergebnisse der weltweit ersten klinischen Phase-1-Studie mit der chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die von Forschern von City of Hope®, einer der größten Krebsforschungs- und -behandlungsorganisationen in den USA, entwickelt wurde, zeigen jedoch, dass Patienten mit Prostatakrebs sicher mit einer zellulären Immuntherapie mit vielversprechender therapeutischer Wirkung behandelt werden können. Dies geht aus einer heute in Nature Medicine veröffentlichten Phase-1-Studie hervor.

Im Rahmen der Studie wurden 14 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), bei dem sich das Prostatastammzellantigen (PSCA) über die Prostata hinaus ausgebreitet hat und nicht mehr auf eine Hormonbehandlung anspricht, mit einer CAR-T-Zelltherapie behandelt. In den USA sterben jährlich über 34.000 Männer an dieser Art von Prostatakrebs.

Saul Preisman, PhD, Assistenzprofessor an der Abteilung für Hämatologie und hämatopoetische Zelltransplantation des City of Hope, und seine Kollegen entwickelten CAR-T-Zellen, die sich gegen das Protein Prostata-Stammzell-Antigen (PSCA) richten, das bei Prostatakrebspatienten stark exprimiert ist. Die Behandlung bestand darin, Immunzellen, sogenannte T-Zellen, aus dem Blut eines Patienten zu entnehmen und im Labor mit CAR so umzuprogrammieren, dass sie das PSCA-Protein auf der Oberfläche von Krebszellen erkennen und angreifen. Anschließend wurden die CAR-T-Zellen dem Patienten erneut infundiert, um die Krebszellen abzutöten.

Prostatakrebs wird als Immunwüste bezeichnet – der Tumornebel ist mit Immuntherapien schwer zu behandeln, da nur wenige T-Zellen in den Tumor gelangen. Um dies zu überwinden, bedarf es einer wirklich starken Therapie. Unsere Studie zeigt, dass die CAR-T-Zelltherapie von City of Hope für Prostatakrebs ein Schritt in Richtung dieses Ziels sein könnte.“

Tanya Dorff, MD, PhD, ist Abteilungsleiterin des Genitourinary Diseases Program von City of Hope und Professorin in der Abteilung für medizinische Onkologie und therapeutische Forschung.

„Das wichtigste Ergebnis unserer Studie ist, dass PSCA-gerichtete CAR-T-Zellen sicher und wirksam gegen mCRPC sind“, fügte Priceman hinzu. „Dies eröffnet die Möglichkeit zur Weiterentwicklung dieser Art der zellulären Immuntherapie für Patienten, denen derzeit keine anderen wirksamen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen.“

Ziele der Studie waren die Untersuchung der Therapiesicherheit und der dosislimitierenden Toxizität sowie die Gewinnung vorläufiger Daten zur Wirksamkeit der Behandlung bei Patienten.

Das Ergebnis der Studie: Die Patienten erhielten eine einmalige Infusion von 100 Millionen CAR-T-Zellen ohne vorherige Chemotherapie zur Lymphodepletion, die routinemäßig zur Behandlung von Blutkrankheiten eingesetzt wird, um die Wirksamkeit von CAR-T-Zellbehandlungen zu steigern. Da dies die erste klinische Studie mit CAR-T-Zellen überhaupt war, war es wichtig, die Sicherheit von CAR-T-Zellen allein bei Patienten zu bewerten. Bei gleicher Dosis CAR-T-Zellen und Lymphodepletion trat eine dosislimitierende toxische Komplikation in Form einer Zystitis oder Blasenreizung auf. Dorff erklärte, dass PSCA auch in der Blase vorhanden ist, sodass die CAR-T-Zellen wahrscheinlich die Blasenzellen angriffen und eine Entzündung verursachten. Die Forscher nahmen daraufhin eine neue Gruppe mit reduzierter Lymphodepletion in die Studie auf, wodurch diese Toxizität gemildert wurde. Bei vier der 14 Patienten sank der PSA-Spiegel, ein serieller Marker für den Krankheitsverlauf bei Prostatakrebspatienten, darunter ein Patient mit einem signifikanten Abfall. Die Bilder zeigten das Ansprechen auf die Behandlung bei einer Untergruppe der behandelten Patienten. Fünf der 14 Patienten hatten ein leichtes bis mittelschweres Zytokinfreisetzungssyndrom, das durch eine große, schnelle Freisetzung von Zytokinen aus Immunzellen ins Blut verursacht werden kann und eine häufige Nebenwirkung der Behandlung mit CAR-T-Zellen ist. Das CRS ist eine behandelbare Nebenwirkung. Die CAR-T-Zellen blieben über den 28-tägigen Beobachtungszeitraum nicht in hohen Konzentrationen bestehen, was die Wirksamkeit der Behandlung einschränkt. Dies stellt ein häufiges Problem im Bereich der Verwendung von CAR-T-Zellen zur Behandlung solider Tumoren dar, dem die Forscher in einer Folgestudie in City of Hope mit einer Therapie begegnen wollen, die jetzt zur Patientenaufnahme bereitsteht. Ein Patient, der bereits mehrere Vortherapien durchlaufen hatte, reagierte positiv auf die CAR-T-Zelltherapie. Sein PSA-Spiegel sank um 95 %, und auch der Krebs in seinen Knochen und Weichteilen schrumpfte. Diese positiven Reaktionen hielten etwa acht Monate an.

„Die Ergebnisse des Patienten waren sehr ermutigend, und wir sind ihm, ebenso wie den anderen Patienten und ihren Familien, für die Teilnahme an unserer Studie zutiefst dankbar“, sagte Dorff. „Wir möchten diese Therapie fortsetzen und die Anzahl der CAR-T-Zellen erhöhen. Außerdem werden wir gesundheitliche Probleme weiterhin genau beobachten, da wir glauben, dass dies die Wirksamkeit der Behandlung verbessern kann.“

An einer klinischen Studie der Phase 1b zur Verbesserung der Antitumoraktivität mit PSCA-CAR-T-Zelltherapie in Kombination mit Strahlentherapie sollen bis zu 24 Patienten teilnehmen.

City of Hope, ein anerkannter Marktführer in der CAR-T-Zelltherapie, hat seit Beginn seines CAR-T-Therapieprogramms Ende der 1990er Jahre fast 1.500 Patienten behandelt. Die Einrichtung verfügt weiterhin über eines der weltweit umfangreichsten klinischen Studienprogramme zur CAR-T-Zelltherapie. Derzeit laufen fast 70 klinische Studien zu CAR-T-Zellen, darunter zu 13 verschiedenen Arten solider Tumore. Die Studien nutzen von City of Hope entwickelte Therapien und Industrieprodukte. Eine kürzlich in Nature Medicine veröffentlichte Studie stellte die CAR-T-Zelltherapie von City of Hope für Hirntumore vor.