„Ein Molekül statt zwei“: Tongkat Ali produziert Prototyp eines Gichtmedikaments mit Doppelwirkung

Wissenschaftler haben eine seltene Entwicklung für die Gichttherapie entdeckt: ein einzelnes Molekül, das sowohl den Harnsäurespiegel senkt als auch Gelenkentzündungen lindert. Die Forscher begannen nicht bei Null – Ausgangspunkt war ein natürlicher Bestandteil der Pflanze Eurycoma longifolia (auch bekannt als „Tongkat Ali“). Nach phänotypischem Screening und mehrstufiger Strukturoptimierung synthetisierte das Team 64 Derivate und leitete Kandidat Nummer 32 ab, der in präklinischen Modellen eine Wirksamkeit auf dem Niveau der besten Medikamente zeigte, jedoch ein günstigeres Sicherheitsprofil aufwies. Der Artikel wurde am 12. August 2025 in Nature Communications veröffentlicht.

Hintergrund der Studie

Weltweit waren im Jahr 2020 schätzungsweise rund 56 Millionen Menschen von Gicht betroffen; Prävalenz und Inzidenz haben in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Die Krankheit tritt häufiger bei Männern und älteren Menschen auf und ist eng mit metabolischen Komorbiditäten verbunden.

• Schlüsselbiologie: NLRP3 → IL-1β. Der Angriff wird durch Mononatriumuratkristalle im Gelenk ausgelöst: Sie aktivieren das NLRP3-Inflammasom, was zur Freisetzung von IL-1β und einer starken neutrophilen Entzündung führt. Daher ist NLRP3 eines der wichtigsten entzündungshemmenden Ziele bei Gicht.
• Heute gibt es zwei Therapielinien. (1) Langfristige Senkung der Harnsäure: Xanthinoxidasehemmer (Allopurinol, Febuxostat) und Urikosurika (URAT1-Hemmer etc.). (2) Linderung der Anfälle: NSAR, Colchicin, GCS; ACR-2020 empfiehlt „Treat-to-Target“ <6 mg/dl. Oft sind aber mehrere Medikamente gleichzeitig erforderlich.
• Warum Urikosurika wichtig sind. Der größte Teil des Harnsäureanteils wird nach der glomerulären Filtration im proximalen Tubulus resorbiert – hauptsächlich über die Transporter URAT1 und GLUT9; auch OAT4, ABCG2 usw. sind beteiligt. Die Blockade dieser Transportwege erhöht die Harnsäureausscheidung.
• Einschränkungen bestehender Wirkstoffe. Das Urikosurikum Lesinurad hatte dosisabhängige renale Nebenwirkungen; das Medikament wurde schließlich in den USA (2019) und der EU (2020) vom Markt genommen. Für Febuxostat zeigte die neuere FAST-Studie nach Warnsignalen in älteren Studien keinen Anstieg der Gesamtmortalität im Vergleich zu Allopurinol – die Debatte über das Sicherheitsprofil geht weiter.
• Die Logik von „zwei Zielmolekülen in einem Molekül“. Ideal wäre ein Wirkstoff, der gleichzeitig den Harnsäurespiegel senkt (über URAT1/GLUT9/OAT4) und Entzündungen dämpft (über NLRP3). Dies könnte Polypharmazie und Arzneimittelwechselwirkungen reduzieren. Bisher waren solche „polypharmakologischen“ Kandidaten selten.
• Warum Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Diese Pflanze ist für ihre vielfältige pharmakologische Wirkung bekannt; bei Gicht wird ihr eine harnsäuresenkende Wirkung bei Tieren sowie eine Hemmung des Harnsäuretransports (URAT1) durch einzelne Komponenten beschrieben – eine gute Quelle für „natürliche Skelette“ für das Design.
• Was die aktuelle Arbeit hinzufügt. Die Autoren in Nature Communications (12. August 2025) verwendeten β-Carbolin-1-propionsäure aus E. longifolia und erzeugten durch phänotypisches Screening/Strukturoptimierung 64 Derivate. Der Hauptkandidat, Verbindung 32, zeigte eine Harnsäurereduktion bei Mäusen (ähnlich wie Febuxostat, besser als Lesinurad/Benzbromaron) und eine Unterdrückung der NLRP3-abhängigen Entzündung in einem akuten Arthritis-Modell – also genau den gewünschten „dualen Mechanismus“.

Was haben sie getan?

Die Autoren verwendeten β-Carbolin-1-propionsäure aus E. longifolia und entwickelten eine Reihe von Derivaten mit einem „dualen“ Pharmakophor: Sie wirken gleichzeitig auf Harnsäuretransporter in den Nieren (um deren Ausscheidung zu beschleunigen) und auf das NLRP3-Inflammasom (einen wichtigen Auslöser von Entzündungen bei Gicht). Infolgedessen wurde Verbindung 32 zum Spitzenreiter: Sie unterdrückt die Harnsäureresorption über URAT1, GLUT9 und OAT4 (d. h. sie wirkt als starkes Urikosurikum) und hemmt gleichzeitig die NLRP3-Aktivierung, wodurch die Freisetzung von IL-1β, dem wichtigsten „Mediator“ eines Schmerzanfalls, reduziert wird.

Ergebnisse in Modellen

• In Mausmodellen mit Hyperurikämie reduzierte der Kandidat die Harnsäure vergleichbar mit Febuxostat und signifikant besser als Lesinurad und Benzbromaron; bei Tests an einzelnen Zielen war der IC₅₀ für URAT1 für „32“ jedoch halb so hoch wie der von Lesinurad (3,81 gegenüber 6,88 μM).
• In einem Rattenmodell mit akuter Gichtarthritis reduzierte das Medikament die NLRP3-vermittelte Entzündung.
• Sicherheit: Negative hERG-Kardiotoxizitätstests, orale Bioverfügbarkeit bei Ratten von ~53 %, Toleranz von Dosen über 1000 mg/kg bei Mäusen und keine Organschäden bei langfristiger Hochdosisgabe. Dies ist besser als bei Kontrollmedikamenten mit bekanntermaßen problematischem Profil.

Warum ist das wichtig?

Die heutige Gichttherapie gliedert sich üblicherweise in zwei Richtungen:

1. Langfristige Senkung der Harnsäure (Xanthinoxidase-Hemmer wie Allopurinol oder Febuxostat sowie Urikosurika wie URAT1-Hemmer).
2. Linderung von Anfällen (NSAIDs, Colchicin, Steroide).

Doch die klassischen Medikamente haben auch ihre Schattenseiten: Febuxostat und Allopurinol haben Nebenwirkungen und sind bei akuten Anfällen unwirksam; Lesinurad wurde wegen seiner nierentoxischen Wirkung gewarnt und deshalb schließlich von einigen Märkten zurückgezogen. Ein einzelnes Molekül, das gleichzeitig Harnsäure entfernt und die NLRP3-Entzündungskaskade blockiert, könnte daher die Polypharmazie, Arzneimittelwechselwirkungen und Toxizität reduzieren.

Ein wenig Kontext: Was sind diese Ziele?

• URAT1/GLUT9/OAT4 sind die wichtigsten Transportproteine, die für die Rückresorption von Harnsäure in den Nieren verantwortlich sind; ihre Blockade erhöht die Harnsäureausscheidung.
• Das NLRP3-Inflammasom ist ein intrazellulärer „Signalknoten“, der bei Kontakt mit Mononatriumuratkristallen eine Entzündungskaskade und die Freisetzung von IL-1β auslöst; dies ist der Grund, warum ein Gichtanfall so heftig ist.

Einschränkungen und was als nächstes kommt

Es ist wichtig zu betonen, dass alle Ergebnisse noch präklinisch sind (Mäuse und Ratten). Verträglichkeit und Wirksamkeit beim Menschen müssen noch in klinischen Studien der Phasen I–III getestet werden, einschließlich der Bewertung der Auswirkungen auf die Nieren und der kardiovaskulären Risiken bei Patienten mit Komorbidität, die bei Gicht häufig auftritt. Dennoch setzt die Arbeit eine neue Strategie – rational konzipierte Polypharmakologie auf Basis natürlicher Skelette – und erweitert das „Portfolio“ um einen vielversprechenden Kandidaten für die weitere Entwicklung.

Quelle: Nature Communications, 12. August 2025: Entdeckung von Multi-Target-Anti-Gicht-Wirkstoffen aus Eurycoma longifolia Jack durch phänotypisches Screening und strukturelle Optimierung.