Die Nase verrät vor dem Gedächtnis: Der Geruchsverlust bei Alzheimer beginnt mit dem Abbau von Noradrenalinfasern

Der Geruchssinn ist einer der empfindlichsten Indikatoren für den Beginn der Alzheimer-Krankheit. Ein neuer Artikel in Nature Communications zeigt, dass der Schlüssel zum frühen Verlust des Geruchssinns nicht in der Hirnrinde oder in Amyloid-Plaques liegt, sondern direkt am „Eingang“ des olfaktorischen Systems: Mäuse mit Amyloid-Pathologie verlieren einige der Noradrenalin-Axone aus dem Locus coeruleus (LC) im Bulbus olfactorius, lange bevor Plaques auftreten, und dies stört die Geruchswahrnehmung. Der Mechanismus ist unangenehm einfach: Mikroglia erkennen eine „Entsorgungsmarkierung“ auf diesen Axonen und phagozytieren sie. Die genetische Schwächung dieses „Fressverhaltens“ erhält die Axone – und den Geruchssinn. Bei Menschen im Prodromalstadium finden die Autoren laut PET-Biomarker der Mikroglia und postmortaler Histologie ein ähnliches Bild.

Hintergrund

Der frühe Verlust des Geruchssinns ist einer der häufigsten Vorboten der Neurodegeneration. Er ist von der Parkinson-Krankheit bekannt, aber bei der Alzheimer-Krankheit (AD) tritt Hyposmie oft vor merklichen Gedächtnislücken auf. Bisher konzentrierten sich die Erklärungen hauptsächlich auf „kortikales Amyloid“: Man ging davon aus, dass die Verschlechterung des Geruchssinns eine Nebenwirkung der Aβ/Tau-Akkumulation und kortikaler Funktionsstörungen sei. Das olfaktorische System entspringt jedoch nicht der Hirnrinde, sondern dem Bulbus olfactorius (OB), und seine Arbeit wird durch aufsteigende modulatorische Systeme, vor allem die noradrenerge Projektion vom Locus coeruleus (LC), fein abgestimmt.

LC ist der erste „Knoten“ des Gehirns, der an AD beteiligt ist: Postmortem-Daten und bildgebenden Verfahren zufolge wird seine Verletzlichkeit bereits in den Prodromalstadien festgestellt. Noradrenalin aus LC erhöht das Signal-Rausch-Verhältnis und die „Lern“-Plastizität im OB; das bedeutet, dass der Verlust des LC-Eingangs die Kodierung von Gerüchen schon vor kortikalen Veränderungen direkt beeinträchtigen kann. Parallel dazu sind Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns, auf der Bildfläche erschienen. Normalerweise „trimmen“ sie Synapsen und entfernen beschädigte Netzwerkelemente, indem sie „Entsorgungsmarkierungen“ auf Membranen erkennen (z. B. externes Phosphatidylserin). Bei chronischem Stress und Proteinmangel kann diese „Sanierung“ in übermäßige Phagozytose umschlagen, wodurch das Netzwerk seiner funktionierenden Leiter beraubt wird.

Zusammengefasst bildet dies eine alternative Hypothese für die frühe Hyposmie bei AD: nicht Plaques an sich, sondern eine selektive Anfälligkeit des LC→OB-Signalwegs plus mikrogliale Axon-„Reinigung“. Diese Idee ist biologisch fundiert, doch bis vor kurzem fehlten direkte Beweise für wichtige Punkte:

1. beginnt der Zerfall mit den LC-Axonen (und nicht mit dem Tod der LC-Neuronen selbst),
2. geschieht dies sehr früh und lokal im Geburtshilfebereich,
3. spielt die Mikroglia-Phagozytose eine führende Rolle und
4. ob menschliche Korrelate sichtbar sind – anhand von Geruchstests, PET-Mikroglia-Markern und Histologie.

Die Ziele der vorliegenden Studie sind daher, den strukturellen Verbindungsverlust von der „schwachen Aktivierung“ der LC zu trennen, die Beiträge von Amyloid und Immun-Clearance zu entschlüsseln, die Kausalität durch genetische Hemmung der Phagozytose nachzuweisen und die Befunde bei Mäusen mit der frühen Alzheimer-Krankheit beim Menschen zu korrelieren. Wenn das „schwache Glied“ tatsächlich entlang des Signalwegs LC→OB liegt, eröffnen sich drei praktische Möglichkeiten: Biomarker für Prodromnetzwerke (einfache Geruchstests + gezielte bulbäre Bildgebung), neue Interventionspunkte (Modulation der „Friss-mich“-Signalerkennung der Mikroglia) und ein Paradigmenwechsel in der Frühdiagnose vom „ubiquitären Amyloid“ zur Anfälligkeit spezifischer neuronaler Netzwerke.

Was genau haben sie gefunden?

• Am frühesten ist der Bulbus olfactorius betroffen. Im App NL-GF-Modell treten die ersten Anzeichen eines Axonverlusts im LC nach 1–2 Monaten auf und erreichen nach 6 Monaten einen Verlust der Faserdichte von ca. 33 %; im Hippocampus und der Hirnrinde beginnt der Verfall später (nach 6–12 Monaten). In diesem Stadium ändert sich die Anzahl der LC-Neuronen selbst nicht – es sind die Axone, die leiden.
• Nicht „alle Modalitäten im Allgemeinen“, sondern selektiv LC→OB. Cholinerge und serotonerge Projektionen im Bulbus olfactorius dünnen in den frühen Stadien nicht aus, was auf die Spezifität der Läsion des Noradrenalinsystems hinweist.
• Das Verhalten bestätigt diesen Mechanismus. Mäuse sind im Alter von drei Monaten, der frühesten in diesem Modell beschriebenen Verhaltensmanifestation, weniger erfolgreich bei der Suche nach versteckter Nahrung und weniger bereit, einen Geruch (Vanille) zu erkunden.
• Keine basale NA, sondern eine „Phasenantwort“. Mittels des Fluoreszenzsensors GRAB_{NE} konnte gezeigt werden, dass der Geruch kranker Mäuse bei verschiedenen Geruchsstoffen eine evozierte Freisetzung von Noradrenalin im Bulbus verursacht.
• Mikroglia „fressen“ Axone der LC. Der Hauptauslöser ist die externe Exposition von Phosphatidylserin auf Axonmembranen; Mikroglia erkennen diese „Markierung“ und phagozytieren die Fasern. Die genetische Reduktion der Phagozytose erhält die Axone der LC und teilweise auch den Geruchssinn.

Ein wichtiges Detail: Der frühe Verlust von LC-Fasern im Bulbus olfactorius ist nicht gleichzeitig mit der Menge an extrazellulärem Aβ verbunden. Dies verlagert den Fokus von den „Plaques“ auf die Verletzlichkeit des spezifischen Netzwerks und die Immunreinigung. Und ein Versuch, die Lautstärke der verbleibenden LC-Axone chemogenetisch zu erhöhen, konnte das Verhalten nicht wiederherstellen – es handelt sich also nicht nur um eine schwache Aktivierung, sondern um einen strukturellen Verlust der Verdrahtung.

Was wurde in Menschen gezeigt

• PET-Signatur von Mikroglia im Riechbereich. Patienten mit prodromaler Alzheimer-Krankheit (SCD/MCI) weisen ein erhöhtes TSPO-PET-Signal im Riechkolben auf – ähnlich wie früh erkrankte Mäuse. Dies spiegelt, gemessen am Maus-Mensch-Vergleich, eine höhere Mikroglia-Dichte und nicht nur deren „Aktivierung“ wider.
• Die Histologie bestätigt den Verlust von LC-Fasern. In postmortalen Proben des Bulbus olfactorius weisen Alzheimer-Fälle im Frühstadium (Braak I-II) eine geringere NET+-Dichte (LC-Axonmarker) auf als gesunde Altersgenossen. In späteren Stadien nimmt sie nicht weiter ab – das frühe „Fenster der Verletzlichkeit“ hat sich bereits geschlossen.
• Die Geruchstests „reifen“ zusammen mit dem Prozess. Im Prodromalstadium ist eine Tendenz zur Hyposmie erkennbar, mit einer manifesten Diagnose – einer zuverlässigen Verschlechterung der Geruchsidentifikation.

Warum ist das wichtig?

• Frühes diagnostisches Fenster: Durch die Kombination einfacher Riechtests mit gezielter Bildgebung des Gehirns (z. B. TSPO-PET des Bulbus olfactorius) können netzwerkspezifische Veränderungen erkannt werden, bevor kognitive Beschwerden auftreten.
• Ein neuer Ansatzpunkt für die Therapie. Wird die Hyposmie bei Alzheimer durch mikrogliale Phagozytose von LC-Axonen ausgelöst, so sind die Angriffspunkte die Signalwege zur Erkennung von Phosphatidylserin und zum „Fress“-Vorgang der Axone. Wird dieser Prozess frühzeitig gestoppt, kann die Netzwerkfunktion möglicherweise erhalten werden.
• Paradigmenwechsel. Nicht alle frühen Symptome werden durch Amyloid verursacht: Die Anfälligkeit bestimmter neuronaler Netzwerke (LC→OB) und „sanitärer“ Prozesse des Immunsystems kann mit der Zeit primärer sein.

Ein wenig Physiologie, um die Punkte zu verbinden

• Der Locus coeruleus ist die Hauptquelle von Noradrenalin für das Vorderhirn; er reguliert Wachheit, Aufmerksamkeit, Gedächtnis und sensorische Filterung, einschließlich des Geruchssinns. Seine Integrität ist ein früher Indikator für kognitiven Abbau.
• Der Riechkolben ist der erste Geruchskomparator; Noradrenalin aus dem LC optimiert seine Arbeit, einschließlich des Geruchslernens. Verlust der Eingabe → schlechteres Signal-Rausch-Verhältnis → Hyposmie.
• Mikroglia sind die „Immungärtner“ des Gehirns: Normalerweise säubern sie Synapsen und entfernen Ablagerungen. Doch wenn Phosphatidylserin (normalerweise in der Membran verborgen) auf einem Axon erscheint, wirkt dies wie ein „Entsorgen“-Schild – und der Netzwerkzweig geht verloren.

Was bedeutet das heute in der Praxis?

• Erwägen Sie ein Geruchsscreening bei Risikopersonen (Familienanamnese, Beschwerden über „fehlende Gerüche“) und bei leichter kognitiver Beeinträchtigung – es ist kostengünstig und aufschlussreich.
• Forschungsprotokolle sollten Geruchstests und TSPO-PET des Bulbus olfactorius als frühe Marker für die Anfälligkeit des Netzwerks umfassen.
• Die Pharmakologie im Frühstadium muss sich nicht nur mit Amyloid/Tau befassen, sondern auch mit der Achse LC↔Mikroglia↔Riechkolben – von Phosphatidylserin-Erkennungsrezeptoren bis hin zu Regulatoren der Phagozytose.

Einschränkungen

• Maus ≠ Mensch. Die zugrunde liegende Mechanik wird im Modell dargestellt; beim Menschen gibt es unterstützende Beweise (TSPO-PET, postmortale Sektionen), aber die Kausalkette muss in klinischen Studien nachgewiesen werden.
• Kleine menschliche Kohorten. TSPO-PET wurde in einer kleinen Gruppe durchgeführt; die Beziehung zwischen dem bulbären Signalniveau und der olfaktorischen Dynamik muss noch geklärt werden.
• Die Schwierigkeit, Mikroglia gezielt anzusprechen. Es ist unmöglich, die Phagozytose vollständig abzuschalten – das Gehirn braucht sie. Die Frage ist die Feinabstimmung und die richtige Phase der Krankheit.

Abschluss

Bei der Alzheimer-Krankheit könnten fehlende Gerüche eine direkte Folge des frühen Verlusts von LC-Noradrenalinfasern im Riechkolben sein, der durch Mikroglia gesteuert wird. Dies eröffnet die Möglichkeit für Netzwerk-Biomarker und eine frühzeitige Intervention, bevor es zu einem signifikanten Gedächtnisverlust kommt.

Quelle: Meyer C. et al. Früher Verlust noradrenerger Axone im Locus Coeruleus führt zu olfaktorischer Dysfunktion bei Alzheimer. Nature Communications, 8. August 2025. Open Access. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8