Diabetes entschlüsseln: Wie die Darmmikrobiota das Krankheitsrisiko beeinflusst

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlichten Studie untersuchte ein Wissenschaftlerteam mehr als 8.000 metagenomische Sequenzen von Menschen mit Prädiabetes, Typ-2-Diabetes und normalem glykämischen Status, um festzustellen, wie subtyp- und stammspezifische mikrobielle Merkmale und Funktionen zu den pathologischen Mechanismen von Typ-2-Diabetes beitragen.

Typ-2-Diabetes ist ein schnell wachsendes globales Gesundheitsproblem, das weltweit mehr als 500 Millionen Menschen betrifft. Masse und Funktion der pankreatischen β-Zellen nehmen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit der Zeit ab. Eine Insulinresistenz geht häufig mit einer leichten systemischen Entzündung einher.

Es gibt Hinweise darauf, dass das Darmmikrobiom eine entscheidende Rolle für den menschlichen Stoffwechsel und die Gesundheit spielt und häufig mit genetischen und Umweltfaktoren interagiert. Die Forschung hat außerdem bestimmte Darmmikrobiom-Signaturen identifiziert, die mit Typ-2-Diabetes assoziiert sind.

Viele dieser Studien wurden jedoch mit kleinen Stichproben durchgeführt oder berücksichtigten Faktoren wie Fettleibigkeit oder Metformin-Einnahme nicht.

Um die Rolle der Subtyp- und Stamm-spezifischen Funktionen des Darmmikrobioms auf molekularer Ebene bei der Pathologie des Typ-2-Diabetes zu verstehen, sind standardisierte Daten aus einer großen Population erforderlich.

In dieser Studie analysierten die Forscher metagenomische Daten von 10 Kohorten von Personen aus Europa, den Vereinigten Staaten und China mit normalem glykämischen Status, Prädiabetes oder Typ-2-Diabetes, um stammspezifische Funktionen und molekulare Merkmale der Darmmikrobiota zu entschlüsseln, die mechanistisch zur Pathologie von Typ-2-Diabetes beitragen.

Frühere Studien identifizierten zwar spezifische mikrobielle Arten und Gemeinschaften, die das metabolische Risiko für Typ-2-Diabetes erhöhen, berücksichtigten dabei jedoch nicht, dass die pathogenen Mechanismen der Mikroben stammspezifisch sind. So ist beispielsweise der Stamm K12 von Escherichia coli harmlos, während der Stamm O157 pathogen ist.

Die Forscher erhielten mehr als 8.000 metagenomische Sequenzierungsdaten aus sechs veröffentlichten und vier neuen Datensätzen, die zehn Kohorten von Menschen mit unterschiedlichem glykämischen Status abdecken.

Phänotypische Daten aus den Kohorten und metagenomischen Sequenzen wurden zunächst zur Standardisierung verarbeitet und die endgültige Studienpopulation bestand aus 1.851 Patienten mit Typ-2-Diabetes, 2.770 Personen mit Prädiabetes und 2.277 Teilnehmern mit normalem glykämischen Status.

Zur Harmonisierung des Datensatzes wurden die Diagnosekriterien der American Diabetes Association herangezogen, zu denen ein oraler Glukosetoleranztest, Nüchternplasmaglukosewerte, Medikamenteneinnahme und Risikofaktoren wie der Body-Mass-Index sowie Labortests auf Entzündungs- und Stoffwechselfaktoren gehören.

Zunächst wurde der Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und der allgemeinen Konfiguration des Darmmikrobioms untersucht. Anschließend wurden Regressionsmodelle verwendet, um Signaturen auf Speziesebene und Unterschiede in der Verteilung mikrobieller Merkmale zwischen Gruppen je nach glykämischem Status zu identifizieren.

Die Forscher führten außerdem kohortenspezifische Metaanalysen durch, um den Zusammenhang zwischen mikrobiellen Funktionen auf Gemeinschaftsebene, wie etwa Enzymen und biochemischen Stoffwechselwegen, und Typ-2-Diabetes zu untersuchen.

Darüber hinaus wurden sensible Analysen durchgeführt, um sicherzustellen, dass die identifizierten mikrobiellen Signaturen, die mit Typ-2-Diabetes in Zusammenhang stehen, nicht teilweise auf Komorbiditäten zurückzuführen sind.

Die Studie identifizierte 19 phylogenetisch unterschiedliche Arten bei Dysbiose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Das Darmmikrobiom bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigte eine höhere Häufigkeit von Clostridium bolteae und eine geringere Häufigkeit von Butyrivibrio crossotus.

Darüber hinaus wurden aufgrund dieser Dysbiose auf der Ebene der mikrobiellen Gemeinschaft auftretende Funktionsänderungen mit Störungen des Glukosestoffwechsels und der Pathologie des Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht.

Zu den weiteren mit Typ-2-Diabetes in Zusammenhang stehenden Signalwegen, die mit funktionellen Veränderungen auf der Ebene der mikrobiellen Gemeinschaft verbunden waren, gehörten eine verringerte Butyratfermentation und eine erhöhte Synthese bakterieller immunogener Strukturkomponenten.

Als die Analysen für spezifische Bakterienstämme durchgeführt wurden, stellte die Studie auch fest, dass die Assoziationen zwischen der Pathologie des Typ-2-Diabetes und dem Darmmikrobiom innerhalb der Arten Heterogenität aufwiesen.

Stammspezifische Funktionen wie horizontaler Gentransfer, Biosynthese verzweigtkettiger Aminosäuren sowie Funktionen im Zusammenhang mit Entzündungen und oxidativem Stress trugen erheblich zu dieser Heterogenität bei.

Unterschiede im Risiko für Typ-2-Diabetes zwischen einzelnen Personen hingen auch mit der innerartlichen Diversität bei 27 Darmmikrobiota-Arten zusammen, darunter auch Eubacterium rectale, das auf Populationsebene eine Stammspezifität aufwies.

Insgesamt zeigte die Studie, dass die Dysbiose des Darmmikrobioms eine funktionelle Rolle bei der Pathogenese von Typ-2-Diabetes spielt und direkt an Mechanismen wie dem Glukosestoffwechsel und der Butyratfermentation beteiligt ist.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass stammspezifische Funktionen heterogen mit der Pathologie von Typ-2-Diabetes verbunden sind, was neue Erkenntnisse über die Mechanismen liefert, durch die das Darmmikrobiom mit Typ-2-Diabetes in Verbindung steht.