Das Medikament programmiert Makrophagen neu und unterdrückt das Wachstum von Prostata- und Blasentumoren

Eine neue Therapie, die Immunzellen neu programmiert, um die Antitumoraktivität zu steigern, hat dazu beigetragen, schwer behandelbare Prostata- und Blasenkrebserkrankungen zu verkleinern. Tumoren. Style> bei Mäusen. Diese Entdeckung wurde von Wissenschaftlern des Oncology Center. Kimmel Johns Hopkins und des Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy sowie der Johns Hopkins Drug Development Research Group gemacht.

Immuntherapien, die dem Immunsystem helfen, Tumore zu erkennen und zu bekämpfen, haben die Behandlung vieler Krebsarten revolutioniert. Diese Therapien, die die Produktion und Aktivierung von T-Zellen steigern, die Tumorzellen abtöten, waren jedoch gegen aggressive Formen von Prostata- und Blasenkrebs nicht wirksam.

Die Onkologie hat lange damit gekämpft, zu verstehen, warum Immuntherapien bei diesen Krebsarten nicht wirksam sind und wie ihre Wirksamkeit verbessert werden kann. Der leitende Autor der Studie, Jelani Zarif, Ph.D., Professor für Onkologie an der Johns Hopkins, und seine Kollegen vermuteten, dass Immunzellen namens Makrophagen dafür verantwortlich seien. Unter bestimmten Bedingungen fördern Makrophagen das Tumorwachstum und unterdrücken die T-Zell-Aktivität, wodurch die Immunreaktion auf Krebs geschwächt wird.

„Der Schwerpunkt unserer Arbeit liegt auf der Umprogrammierung immunsupprimierender tumorassoziierter Makrophagen in Immunzellen, die Antitumorreaktionen stimulieren, um die therapeutischen Reaktionen auf Immuntherapien und andere Standardkrebsbehandlungen zu verbessern“, sagt Zarif.

Immunsupprimierende Makrophagen sind auf die Aminosäure Glutamin angewiesen. Zarif und Kollegen haben zuvor gezeigt, dass sich Makrophagenvorläufer, sogenannte Monozyten, zu immunaktivierenden Makrophagen entwickeln, wenn sie in vitro ohne Glutamin gezüchtet werden. Im Gegensatz dazu werden Monozyten, wenn sie mit Glutamin kultiviert werden, zu immunsupprimierenden Makrophagen.

Zarif und sein Team stellten die Hypothese auf, dass Medikamente, die den Zugang von Immunzellen zu Glutamin blockieren, das Gleichgewicht der Makrophagen in Richtung des immunfördernden Typs verschieben und dazu beitragen würden, Tumore zu verkleinern. Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Medikament namens 6-Diazo-5-Oxo-L-Norleucin (DON), das Tumoren Glutamin entzieht, Tumore schrumpfen lässt, deren Wachstum auf Glutamin angewiesen ist. Die Entwicklung dieses Medikaments als Krebstherapie wurde jedoch vor Jahrzehnten aufgrund seiner gastrointestinalen Toxizität und schädlichen Nebenwirkungen aufgegeben.

Stattdessen verwendete Zarif ein experimentelles Glutaminblocker-Medikament, das von den Studienkoautoren Barbara Slusher, Ph.D., Direktorin der Johns Hopkins Drug Development Research Group, und Jonathan Powell, M.D., Ph.D., ehemaliger stellvertretender Direktor des Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, entwickelt wurde. Das Medikament JHU083 ist ein Molekültyp namens Prodrag, den Zellen im Körper in das aktive Medikament umwandeln.

Insbesondere kann sich JHU083 nur im Tumor in seine aktive Glutaminblocker-Form umwandeln, wodurch schädliche Nebenwirkungen an anderen Stellen im Körper verhindert werden. Studien zeigen, dass das Medikament Tumore schrumpfen lässt, die Ausbreitung von Krebs reduziert und die Überlebensrate bei Tieren mit Haut-, Dickdarm-, Blut- und Gehirnkrebs sowie einigen schwer behandelbaren Formen von Brustkrebs erhöht.

„Barbara Slusher und ihr Team haben die Chemie des Medikaments so verändert, dass es inaktiv im Körper zirkuliert und nur aktiviert wird, wenn es in Krebszellen eindringt“, erklärt Zarif. „Da die aktive Form nur in Krebszellen freigesetzt wird, können niedrigere Dosen verabreicht werden, was das Risiko von Nebenwirkungen weiter verringert.“

Zarif und Kollegen zeigten, dass JHU083 die Verwendung von Glutamin in Prostata- und Blasentumoren bei Mäusen blockierte, wodurch das Tumorwachstum reduziert und Tumorzellen absterben. Es programmierte auch immunsupprimierende Makrophagen in immunstimulierende Makrophagen um. Die Makrophagen selbst begannen, Tumorzellen zu zerstören. Sie halfen auch, T-Zellen und natürliche Killerzellen zu Tumoren zu locken.

Die Zugabe einer Immuntherapie namens Checkpoint-Inhibitor, die die T-Zell-Aktivierung in Tumoren verstärkt, verstärkte die Wirkung von JHU083 nicht. Zarif erklärte, dass dies wahrscheinlich daran lag, dass in den mit JHU083 behandelten Tumoren bereits eine starke Antitumor-Immunaktivität vorhanden war.

„JHU083 könnte eine vielversprechende Krebstherapie für Tumore mit immunsupprimierenden Makrophagen und zu wenigen T-Zellen sein“, sagt er. „Es könnte auch eine vielversprechende Behandlung für Tumore sein, die nicht auf Checkpoint-Inhibitoren reagieren.“

Zarif plant, mit Kollegen von Johns Hopkins zusammenzuarbeiten, um eine klinische Studie mit JHU083 bei Patienten mit schwer zu behandelndem Prostata- oder Blasenkrebs zu starten, um zu testen, ob es Tumore schrumpfen lässt und Metastasen verhindert. Sie wollen außerdem weiter untersuchen, ob die Kombination von JHU083 mit anderen Behandlungen dessen Wirksamkeit gegen Tumore verbessert.

Die Studie wurde in Cancer Immunology Research veröffentlicht.