Bittergeschmacksrezeptoren (TAS2R): Neue Ziele zur Behandlung von Asthma, Frühgeburten und Krebs

Bitterrezeptoren gibt es nicht nur auf der Zunge und bei „Igitt, schmeckt nicht“. Es stellt sich heraus, dass diese Sensoren (TAS2R-Familie) im gesamten Körper zu finden sind – vom Darm und den Atemwegen bis hin zur glatten Muskulatur der Blutgefäße – und an der Regulierung von Immunreaktionen, Stoffwechsel und sogar Zellteilung beteiligt sind. Deshalb gelten sie heute als neue Angriffspunkte für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, Asthma, Onkologie und mehr. Zu diesem Ergebnis kommt eine umfassende Übersichtsarbeit im Fachmagazin Theranostics.

Warum ist das wichtig?

Derselbe molekulare „Gefahrensensor“ ist in wichtigen Barriereorganen eingebettet. Er kann daher pharmakologisch manipuliert werden – sowohl durch direkte TAS2R-Agonisten als auch durch „intelligente“ Wirkstoffträger, die diese Rezeptoren angreifen. Dieser Ansatz eröffnet gleichzeitig neue entzündungshemmende, bronchodilatatorische, tokolytische und antitumorale Strategien – mit der Chance auf gezielte Wirkung und geringer systemischer Toxizität.

Was sind diese Rezeptoren und wo kann man nach ihnen suchen?

TAS2R sind Rezeptoren der GPCR-Klasse (sieben Transmembranhelices); beim Menschen wurden etwa 25 Gene dieser Familie beschrieben. Einige von ihnen sind „polygam“ und erkennen Dutzende von Bittermolekülen, andere sind sehr selektiv. Und vor allem werden sie weit über die Geschmacksknospen hinaus exprimiert: im Darmepithel, den Atemwegen, dem Zahnfleisch usw.

Die Schleimhäute enthalten spezielle chemosensitive Zellen (SCCs) und sogenannte Büschelzellen, die Geschmackssignalproteine transportieren: Sie erkennen Allergene und Mikroben, lösen die angeborene Immunantwort aus und helfen bei der Regulierung des Mikrobioms und der Typ-II-Immunantwort im Darm. Vereinfacht ausgedrückt sind dies Sensoren für „Schmutz und Bedrohung“, die in die Körperbarrieren eingebettet sind.

Was war bereits bekannt?

• In den Atemwegen führt die TAS2R-Aktivierung auf der glatten Muskulatur zu einer schnellen Ca²⁺-Signalisierung, zur Öffnung der K⁺-Kanäle und zur Bronchialrelaxation, und auf dem Flimmerepithel zu einer erhöhten Zilienclearance und antimikrobiellen Wirkungen.
• In der Darm- und Atemwegsschleimhaut lösen Büschelzellen/chemosensorische Zellen, die Geschmackssignale übertragen, die angeborene Immunantwort aus und regulieren die Interaktionen mit der Mikrobiota.
• In der glatten Gebärmuttermuskulatur blockiert die Aktivierung einzelner TAS2R den Ca²⁺-Eintritt und hemmt Kontraktionen.
• Bei einer Reihe von Tumoren ist eine hohe Expression bestimmter TAS2Rs mit einem verbesserten Überleben verbunden, und ihre Stimulation in Zell-/Tiermodellen löst Apoptose aus und verringert Migration, Invasion, Stammzellwachstum (CSC-Merkmale) und Arzneimittelresistenz.
• Polymorphismen (z. B. TAS2R38) sind mit der Variabilität der angeborenen Immunität der oberen Atemwege und der Anfälligkeit für Infektionen verbunden, was auf eine Personalisierung hindeutet.

Was blieb unklar?

Das Bild war noch immer fragmentiert: Verschiedene TAS2R-Subtypen, verschiedene Gewebe und Modelle zeigten heterogene Effekte. Notwendig war eine Überprüfung, die:

1. werden Mechanismen verknüpfen (gemeinsame Signalkaskaden, Cross-Talk mit MAPK/ERK, Akt, mitochondriale apoptotische Wege, NO/cGMP),
2. Vergleich gewebespezifischer Funktionen (Bronchospasmus, Tokolyse, Immunmodulation, Barriereeffekte),
3. wird präklinische Therapiebereiche (Asthma/COPD, Frühgeburt, Onkologie, Neurodegeneration) und gezielte Verabreichungstechnologien (Nano-Targeting von TAS2R-Subtypen) an einem Ort zusammenführen.

Warum braucht die Klinik das: mehrere Richtungen

Neurodegeneration. Im ZNS fördern chronische Entzündungen und oxidativer Stress den neuronalen Tod bei Alzheimer und Parkinson. Die Studie legt nahe, dass die Aktivierung von TAS2R diese Signalwege stören könnte; Strategien für eine gezielte Medikamentenverabreichung „über“ TAS2R werden ebenfalls erwogen. Dies ist noch ein Forschungsthema, gewinnt aber an Dynamik.

Frühgeburt. Ein ungewöhnlicher Ansatz: Die Aktivierung von Bitterrezeptoren im Myometrium (Gebärmuttermuskel) entspannt die bereits kontrahierte Gebärmutter stark und blockiert Kalziumsignale – in Experimenten an Mäusen war der Effekt stärker als bei gängigen Tokolytika. Die Idee ist, eine neue Medikamentenklasse zur Vorbeugung von Frühgeburten zu entwickeln, die auf TAS2R abzielt.

Onkologie.

• Bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich erhöhen Bitter-Agonisten über TAS2R den intrazellulären Kalziumspiegel, was zu mitochondrialer Depolarisation, Caspase-Aktivierung und Apoptose führt. Eine höhere TAS2R-Expression korrelierte mit einem besseren Überleben – einem potenziellen Prognosemarker und therapeutischen Ziel.
• Beim Pankreasadenokarzinom versüßt TAS2R10 die Chemotherapie: Koffein (sein Ligand) erhöht die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber Gemcitabin und 5-FU; mechanistisch geschieht dies durch die Unterdrückung der Akt-Phosphorylierung und der Expression der ABCG2-Resistenzpumpe. Es gibt auch einen Prototyp für die gezielte Verabreichung: Ein Liposom, das TAS2R9 gezielter angreift, reichert sich im Tumor an und hemmt dessen Wachstum bei Mäusen.
• Beim Neuroblastom reduzierte die Überexpression von TAS2R8/10 die Stammzelleneigenschaft (CSC-Merkmale), Migration und Invasion und regulierte HIF-1α und seine metastatischen Ziele herunter.
• Bei akuter myeloischer Leukämie hemmte die TAS2R-Aktivierung die Proliferation (G0/G1-Arrest), aktivierte Caspasen und reduzierte die Migration – weitere Hinweise für medikamentöse Strategien.
• Bei Brustkrebs unterdrückte die TAS2R4/14-Stimulation die Migration und Proliferation über MAPK/ERK- und G-Protein-Kaskaden, mögliche Ziele mit geringer Toxizität.

Warum ist das vielversprechend?

Die Idee ist einfach: Da TAS2Rs wissen, wie sie Entzündungen, Stoffwechsel, glatten Muskeltonus und Zellüberlebensprogramme regulieren, können sie durch Bitterliganden oder Wirkstoffträger, die auf bestimmte Rezeptorsubtypen abzielen, kontrolliert werden. Dies eröffnet den Weg für entzündungshemmende/bronchodilatatorische Strategien, Antitumorstrategien und eine gezielte Verabreichung.

Vorsichtiger Optimismus

Die meisten Daten stammen aus zellulären und präklinischen Modellen; klinische Studien sind noch rar gesät. Doch die Breite der „Lokalisierung“ und Funktionen von TAS2R macht es zu einem seltenen Beispiel für ein sensorisches System, das sich zu einem vollwertigen pharmakologischen Instrument entwickeln könnte, von der Geburtshilfe bis zur Onkologie. Es lohnt sich, es im Auge zu behalten.