Hyperandrogenismus als Ursache einer Fehlgeburt

Unter den hormonellen Störungen, die zu einer Fehlgeburt führen, ist ein sehr großer Platz von Hyperandrogenismus eingenommen - ein pathologischer Zustand, der durch Veränderungen in der Sekretion und dem Metabolismus von Androgenen verursacht wird. Nach zahlreichen Studien sind 46-77% der Menstruationsunregelmäßigkeiten, 60-74% der endokrinen Infertilität und 21-32% der Fehlgeburten zu einem gewissen Grad auf Hyperandrogenismus zurückzuführen. Eine der schwerwiegenden Folgen von Hyperandrogenismus ist die endokrine Infertilität. Fehlgeburten sind gekennzeichnet durch ausgelöschte "nichtklassische", "spät einsetzende" Formen von Hyperandrogenien, die die größte Schwierigkeit darstellen, die Quelle übermäßiger Androgenspiegel zu identifizieren, Pathogenese, Diagnose und Managementtaktiken zu beurteilen.

Hyperandrogenismus der adrenalen Herkunft - seine "gelöschten" Formen sind nach unseren Daten der führende Faktor der Fehlgeburt bei 30% der Frauen mit Hyperandrogenismus. Die Nebennierenrinde besteht aus drei Zonen; glomeruläre Zone, die Aldosteron produziert; eine kortikale Zone, die Cortisol produziert; eine netzartige Zone, die mehr Androgene und in geringerem Maße Cortisol erzeugt. Im Prozess des Metabolismus verursacht der Defekt von Enzymsystemen eine Anzahl von Störungen auf den Pfaden der Biosynthese von Hormonen, was zur Ansammlung von Vorläufern oberhalb der Stelle des Defekts des Enzymsystems führt. Diese Defekte, die durch Vererbung als autosomal-rezidivierende Merkmale übertragen werden, betreffen verschiedene Enzyme und verursachen ihren Mangel unterschiedlicher Schwere, der eine unterschiedliche Schwere der klinischen Manifestationen verursacht.

Die wichtigsten von den Nebennieren produzierten Androgene sind DEA, DEA-C und Androstendion. Sie sind schwache Androgene, aber in den Körpergeweben, besonders fetten, werden sie in aktivere Androgene umgewandelt - Testosteron und dihydrotestosterone, usw.

Wenn die Rolle von ACTH für die Synthese von Cortisol und Mineralokortikoiden eindeutig belegt ist, gibt es für die Synthese von Androgenen neben ACTH noch einige stimulierende Faktoren.

Dexamethason, unterdrückt werden Cortisol-Produktion nicht in der Lage ist Androgenspiegel unter 20% zu reduzieren, aber dennoch die Sekretion von Androgenen durch Dexamethason schneller als Cortisol unterdrückt, und schnell wieder hergestellt, trotz der Tatsache, dass es eine vollständige Reduktion ihrer Ebene ist. Es wurde festgestellt, dass Prolaktin an der Synthese von Androgenen beteiligt ist, nicht jedoch von Cortisol und Androstendion.

Der Insulin-ähnliche Wachstumsfaktor stimuliert offensichtlich ihren Plasma-Spiegel. Corticosteron-bindendes Globulin (CBG oder Transkortin), Testosteron-bindendes Globulin (TeBg) und Albumin - Umlaufsteroidhormone sind im Plasma gebunden an Proteine in der Lage gefunden. In freier Form sind Hormone in geringer Menge vorhanden.

Nichtklassische, ausgelöschte Formen des adrenogenitalen Syndroms beginnen im Erwachsenenalter zu erscheinen und ähneln dem Syndrom der polyzystischen Ovarien, aber diese Zustände müssen differenziert werden, da die Taktiken des Managements unterschiedlich sind.

Androgene, die in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden werden, vereinigt in der Gruppe der 17-Ketosteroide. Auf der Ebene dieser Metaboliten kann man das Ausmaß des Hyperandrogenismus beurteilen, nicht aber die Quelle.

Die Nebennierenquelle von Androgenen wird durch eine hohe Konzentration von 17a-Hydroxyprogesteron und Dehydroepiandrosteronsulfat im Blut angezeigt. Bei der Diagnose dieser Störung, die in einer gelöschten Form auftritt, besteht ein Bedarf an funktionellen Tests. Wenn der 17a-Hydroxyprogesteronspiegel über 500 ng / dl liegt - keine weiteren Tests werden durchgeführt, ist die Diagnose klar.

Auf Stufe 17 des SNP werden mehr als 200 ng / dl, aber weniger als 500 ng / dl, eine Probe mit ACTH (0,25 ml ACTH (Synacten Depot) IV, in einer Stunde - Kontrolle) durchgeführt. Wenn der 17a-Hydroxyprogesteronspiegel um mehr als 1000 ng / dl ansteigt und nach einigen Daten um 236-392%, kann die Diagnose der nicht-klassischen Form des adrenogenitalen Syndroms bestimmt werden.

Adrenogenitales Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, und wird durch 21-Hydroxylase-Gene geerbt hat, auf dem kurzen Arm von Chromosom 6 in der HLA-Zone (Haupthistokompatibilitätskomplex). Gegenwärtig wird das Hydroxylasegen 21 mit dem Ausdruck CUR21 bezeichnet und seine Homogenität ist das Pseudogen von CUR21P.

Die enge Verbindung zwischen den Genen der 21-Hydroxylase und dem HLA-System (B14.B35) ermöglicht es, mögliche Träger aktiver Gene dieser Pathologie in Risikofamilien zu identifizieren.

Es wird vermutet, dass der Locus allelischer Varianten des 21-Hydroxylase-Mangels einen unterschiedlichen Mangelgrad bestimmt, der zu phänotypisch unterschiedlichen Formen (klassisch, versteckt oder ausgelöscht) dieser Erkrankung führt.

Wenn die 11 beta-hydroxylase bekämpfen - das Enzym, das für die Umwandlung von 11-deoxycortisol zu Cortisol und Corticosteron in deoksikortikosterona - reduzierten Produktion von Cortisol und erhöhter kompensatorische ACTH-Wert und erhöht die Produktion und deoksikortikosterona deoxycortisol, DHEA und Androstendion.

Die Krankheit kann im gebärfähigen Alter mit gelöschten Erscheinungsformen auftreten und ist durch Hirsutismus, Menstruationsstörungen gekennzeichnet. In der klassischen Form ist die Krankheit gekennzeichnet durch einen sehr frühen Beginn, manchmal von dem Moment der Geburt (löschende Form des adrenogenitalen Syndroms), ausgeprägte Virilisierung, Hypertonie und wird oft von Myopathie, Retinopathie begleitet. Das 11-Hydroxylase-Gen befindet sich am langen Arm von Chromosom 8 und es wurde keine Verbindung mit dem HLA-System gefunden.

Bei allen Patienten war der Gehalt an Androgenen und Desoxycortisol im Plasma erhöht, insbesondere nach Stimulation in einer Probe mit ACTH.

Der Mangel an 3-Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase ist ziemlich selten, aber dieses Enzym ist am Metabolismus sowohl der Nebennieren als auch der Eierstöcke beteiligt und verantwortlich für die Synthese von Progesteron aus Pregnenolon. Im Falle eines Mangels dieses Enzyms ist die Produktion von Cortisol gestört, und der Überschuss von Pregnenolon wird zu Dehydroepiandrosteron umgewandelt.

Im Fall eines teilweisen Defektes des Systems bei erwachsenen Frauen können einen leichten Hirsutismus (DHEA und DHEA-S schwache Androgene), aber es Menstruationsstörungen Verletzungen in PCO-Syndrom ähneln.

Diese Form des adrenogenitalen Syndroms wird hauptsächlich in Nebennierentumoren beobachtet. Häufiger betrifft der Tumor eine Nebenniere, so dass die Produktion von Cortisol und ACTH im Gleichgewichtszustand erhalten bleibt.

Primäre Kortisolmangel - im Fall der Zona reticularis Hyperplasie der Nebennierenrinde oder Tumorbildung in ihm, die die Atrophie der anderen Schichten der Nebenniere führt, kann adrenogenitales Syndrom mit Addison-Krankheit assoziiert sein. Bei Hyperplasie der retikulären und faszikulären Zonen entwickeln sich das adrenogenitale Syndrom und das Cushing-Syndrom.

Solche schweren Fehlgeburten sind jedoch nicht charakteristisch.

Der Mechanismus der Abtreibungs gelöschter Formen bei adrenogenitales durch Verletzung Hormonstoffwechsels verursacht Syndrom, das Vorhandensein von defekten Anovulation und der zweiten Phase des Menstruationszyklus, die eine klinische Manifestation der ein gelöschter Form adrenogenitales Syndrom ist. Bei der klassischen Form der Erkrankung werden Amenorrhoe und Infertilität beobachtet.

Patienten mit rezidivierenden Aborten mit adrenalen Hyperandrogenismus Form beobachtet erhöhte Spiegel von 17-OP, 17KS und DEA, eine Verletzung der Steroidogenese nach Typ später gibt adrenogenitales Syndrom mit 21-Hydroxylase-Mangel anzeigt. Nach der Probe mit Dexamethason eine signifikante Abnahme zeigte (jeweils 80,9%, 92%, 75,8% und 90%) 17KS Ebene der DEA, die 17-OD und Cortisol. Unzureichende Erhöhung (bis 236-392%) Cortisol, DHEA, 17-OP, nachdem der Test mit ACTH nicht bei Frauen mit Anzeichen von Hyperandrogenismus exprimiert und geringfügig die Basalniveaus von hormon ergab hidden Formen adrenal Hyperandrogenismus Genese modifiziert. In 90,5% der Patienten in dieser Gruppe gab es einen regelmäßigen biphasischen Menstruationszyklus, nicht exprimierten Hirsutismus (Hirsute Zahl 9,4 ± 0,6), d.h. Die klinischen Manifestationen des Hyperandrogenismus waren schlecht ausgedrückt. 76,2% der Patienten hatten eine Vorgeschichte von Fehlgeburten, und 23,8% hatten sekundäre Unfruchtbarkeit.

Ovarian Hyperandrogenismus Genese - polyzystische in nur 12,1% der Bewerber diagnostizierte Ovarialsyndrom an das Department of Fehlgeburt aufgrund der Unterbrechung der Schwangerschaft in der Geschichte nach erfolgreicher Behandlung der Unfruchtbarkeit.

Im Zusammenhang mit dem komplizierten Verlauf der Schwangerschaft in dieser Kategorie von Patienten haben wir beschlossen, diese Art von Hyperandrogenismus zu stoppen, obwohl sein charakteristisches Merkmal Unfruchtbarkeit, unregelmäßige Menstruation bis zu Amenorrhoe, Hirsutismus ist. Die Hauptquelle der Hyperproduktion von Androgenen in dieser Patientengruppe sind die Eierstöcke. Die Fehlregulation des Cytochrom p450c17-androgenbildenden Enzyms in den Ovarien und Nebennieren scheint der zentrale pathogenetische Mechanismus der Entstehung des polyzystischen Ovarsyndroms zu sein.

Die Gründe für die Entstehung des polyzystischen Ovarsyndroms bleiben unklar. Es wird angenommen, dass diese Krankheit mit Adrenarche beginnt. Während der Stimulation tritt Adrenarche Zona reticularis der Nebennierenrinde (vergleichbar zu dem, was passiert, unter Belastung), was zu einem erhöhten Sekretion von Androgene führt und damit verstärkte Bildung von Östrogenen an der Peripherie (Fettgewebe, Haut). Erhöhte Östrogenspiegel stören das Verhältnis von LH / FSH, das die Eierstöcke zur Bildung von Androgenen stimuliert. Die androgene Basis dieses Syndroms verlagert sich von der Nebenniere zu den Eierstöcken. Verletzung der Androgen-Sekretion der Nebennierenrinde bei 50% der Patienten mit PCO-Syndrom beobachtet, und diese Mischform von Hyperandrogenismus tritt am häufigsten in unserer Klinik während der Untersuchung von Frauen mit Fehlgeburten und Hyperandrogenismus.

Es gibt Daten über die Vererbung des polyzystischen Ovarsyndroms, als Pathologie, die mit dem X-Chromosom verbunden ist.

Dieses Syndrom ist nicht mit Störungen im Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialsystem assoziiert. Als Ergebnis der Aromatisierung in den peripheren Geweben der übermäßigen Produktion von Androgenen wird das Niveau von Östrogenen, hauptsächlich Estron, erhöht, das Verhältnis von EVE, wird verletzt. Durch den Rückkopplungsmechanismus wird das FSH-Niveau inhibiert und dementsprechend erhöht sich das Niveau von LH, was zu einer zusätzlichen Stimulation von Androgenen führt. In Gegenwart eines hohen Androgenspiegels beginnt eine sehr frühe Atresie der Follikel. Eine Atresie der Follikel führt zu einer Abnahme des FSH und einer Zunahme von LH. In diesem Fall gibt es eine Zunahme der Impulssekretion von GnRH, die durch eine Abnahme der Progesteronproduktion und eine Dissoziation der opioid-dopaminergen Hemmwirkungen verursacht wird. Das erhöhte Östrogenniveau, das keine zyklischen Veränderungen durchmacht, verursacht einen sich selbst erhaltenden Zustand der chronischen Anovulation.

Etwa die Hälfte der Patienten mit Hyperandrogenie der Ovarialgenese haben Fettleibigkeit. Diese Patienten haben oft Hyperinsulinämie und Insulinresistenz, aber dies ist eher auf Fettleibigkeit als auf Hyperandrogenismus zurückzuführen. Insulin verändert Steroidogenese unabhängig von der Sekretion von Gonadotropinen im Syndrom der polyzystischen Ovarien. Insulin und Insulin-like growth factor I in ovarian Stromazellen ist, und die spezifische Defekt (verminderte autofosforilyatsii) in 50% der Patienten mit Syndrom der polyzystischen Ovarien beobachtete in den Insulinrezeptoren zu binden. In dieser Hinsicht entwickeln Patienten mit polyzystischem Ovarialsyndrom häufig Diabetes, und während der Schwangerschaft ist Glukosetoleranzkontrolle notwendig. Die Normalisierung des Kohlenhydratstoffwechsels kann mit einer Abnahme des Körpergewichts einhergehen, während der Androgenspiegel abnimmt.

Die Diagnose des polyzystischen Ovarsyndroms basiert auf veröffentlichten klinischen, hormonellen Untersuchungs- und Ultraschalldaten. Gemäß der Forschung, bei Patienten mit Syndrom der polyzystischen Ovarien sind die Manifestationen der Androgenisierung ausgeprägter: die Hirsute-Zahl ist 15,2 ± 0,6; erhöhter Body-Mass-Index (26,3 ± 0,8). Alle Patienten hatten Oligomenorrhoe, Anovulation, eine signifikante Abnahme der generativen Funktion (in der Geschichte der primären Infertilität und nach einer unterbrochenen Schwangerschaft in 64,7% - sekundäre Infertilität).

Hormonelle Untersuchung ergab bei allen Patienten eine hohe Konzentration von LH, T, eine Erhöhung der FSH-Ebene. Wenn Ultraschall wurde in 78,6% Erhöhung des ovarian charakteristisches Bildes beobachtet - zunehmende Menge an Eierstock-, stromal Hyperplasie, über 10 atretichnyh Follikeln Größe von 5 bis 10 mm, entlang der Peripherie unter verdickten Kapsel angeordnet ist.

Gemischte Form von Hyperandrogenismus - diese Gruppe von Patienten ist in Bezug auf Hormone (sowie klinische Parameter) am heterogensten. Unter den Kontingenten von Frauen mit Hyperandrogenismus war diese Gruppe am zahlreichsten und betrug 57,9%. Charakteristisch für diese Gruppe ist ein signifikanter Anstieg der DEA (p <0,001) und milden Hyperprolaktinämie (p <0,001). Im Vergleich zu hormonellen Parametern, bei Frauen mit adrenalem Hyperandrogenismus bei Patienten mit gemischter Form, gab es keinen signifikanten Anstieg der 17-OP und die Ausscheidung von 17C war nur bei 51,3% der Frauen erhöht. Eine Besonderheit im Hormongehalt von Patientinnen mit Ovarialhyperandrogenismus war ein mäßiger LH-Anstieg mit normalem FSH, bei 1/3 der Patienten war der Gehalt an FSH reduziert.

Das klinische Bild bei Patienten mit Mischformen von Hyperandrogenie umfasste Symptome, die für Patienten mit adrenaler und ovarieller Hyperandrogenie charakteristisch sind. Bei 49,9% der Frauen wurde der Menstruationszyklus unterbrochen (Oligomenorrhoe, Amenorrhoe), Anovulation und Infertilität festgestellt. Laut Ultraschall hatten 46,1% der Patienten in dieser Gruppe Eierstöcke und 69,2% hatten zystische Veränderungen, die für das Syndrom der polyzystischen Ovarien charakteristisch sind.

Die fetale Zahl (18,3 ± 1,0) und der BMI (26,5 ± 0,7) bei Patienten mit erhöhtem 17C-Spiegel waren signifikant höher als bei Frauen dieser Gruppe mit einem normalen 17C-Spiegel. Die meisten Patienten (96%) hatten EEG-Veränderungen, 60,6% hatten Veränderungen in den Kraniogrammen. Bei jedem zweiten Patienten treten Stresssituationen, Verletzungen und ein hoher Infektionsindex im Leben auf.

Die Verwendung einer Probe mit Dexamvtazon und Choriongonadotropinzeigte eine gemischte Quelle von übermäßigem Androgengehalt: eine Tendenz, in der Höhe von 17KS zu erhöhen, eine signifikante Zunahme des Gehalts an Testosteron und 17-Hydroxyprogesteron nach der Stimulation von CG auf dem Hintergrund von Dexamethason.

Daten der medizinischen genetischen Forschung bei Frauen mit Hyperandrogenismus zeigten, dass 14,3% der Frauen mit adrenalen und gemischten Formen von Hyperandrogenien Familienformen von reproduktiven und Hirsutismus Störungen hatten. Verwandte der Patienten mit diesen Formen von Hyperandrogenismus verglichen mit Bevölkerung Daten zeigten erhöhte Häufigkeit von Infertilität 4mal, Fehlgeburt - 10mal, Menstruationsstörungen - in 11-mal und Hirsutismus - 14mal. Bei Patienten mit ovarieller Form von Hyperandrogenismus war die genetische Natur der Krankheit weniger ausgeprägt. Bei 50% der Patienten war der Stammbaum jedoch durch Hirsutismus, Menstruationsstörungen, spontane Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen belastet.

Der Komplex von klinisch-hormonellen Studien bei Patienten mit verschiedenen Formen von Hyperandrogenismus Leiden Fehlgeburt zeigte, dass diese Formen, Po-wesentlichen einer Manifestation der klinischen Polymorphismus einzelner Pathologien , die von der Länge und Tiefe des pathologischen Prozesses abhängt, und an seinem Kern eine einzige Ursache - Verletzung Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Ovar-Beziehungen in verschiedenen Stadien der Entwicklung des weiblichen Körpers. Eine wesentliche Rolle bei der Entstehung dieser Erkrankungen gehört zur Umweltfaktor (verschiedene Krankheiten, Infektionen, Trauma, psycho-emotionaler Stress usw.), die die Durchführung eines pathologischen Prozesses bei Patienten mit einer Vorgeschichte von genetischem Hintergrund triggern. Gemäß den erhaltenen Daten können Patienten mit adrenalem Hyperandrogenismus auf das Anfangsstadium der Krankheit hingewiesen werden. Dies wird durch die Merkmale der klinischen und Hormonstatus mit deutlich symptomatisch Androgenisierung, Hochfrequenz rehabilitiert Patienten belegt. Mit der Vertiefung der Verletzungen im System der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren - Achse am pathologischen Prozess beteiligte die Ovarien mit dem Aufstieg in ihren strukturellen und funktionellen Störungen, die zur Bildung von schwereren Mischformen der Pathologie führt, was erhebliche Schwierigkeiten bei der Diagnose und Behandlung und sehr große Schwierigkeiten bei der Verwaltung der Schwangerschaft in diesem Kontingent von Patienten.

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