Thalidomid-Derivate führen zum Absterben resistenter Krebszellen
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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Eine Studie der Goethe-Universität Frankfurt weist darauf hin, dass sich Thalidomid-Derivate möglicherweise zur Behandlung von Krebserkrankungen eignen. In den 1950er Jahren wurde Thalidomid als Schlafmittel verkauft. Später wurde es dafür berüchtigt, bereits in der Frühphase der Schwangerschaft schwere Missbildungen beim Fötus zu verursachen.
Das Molekül ist auch dafür bekannt, Proteine in der Zelle für ihre Zerstörung zu markieren. Im Rahmen der aktuellen Forschung haben Wissenschaftler Derivate von Thalidomid hergestellt. Sie konnten zeigen, dass diese Substanzen die Zerstörung von Proteinen beeinflussen, die für das Überleben von Krebszellen verantwortlich sind.
Wahrscheinlich hat kein anderes Molekül eine so turbulente Vergangenheit wie Thalidomid. Es war der Hauptbestandteil eines Medikaments, das in den 1950er Jahren in vielen Ländern als Beruhigungsmittel und Hypnotikum zugelassen wurde. Bald wurde jedoch klar, dass schwangere Frauen, die Thalidomid einnahmen, häufig Kinder mit schweren Missbildungen zur Welt brachten.
In den letzten Jahrzehnten hat die Medizin jedoch wieder große Hoffnungen darauf gesetzt. Untersuchungen haben unter anderem gezeigt, dass es das Wachstum von Blutgefäßen hemmt und daher möglicherweise geeignet ist, Tumore von ihrem Nährmedium abzuschneiden. Dann erwies es sich auch als sehr wirksam bei der Behandlung des Multiplen Myeloms, bösartiger Tumoren im Knochenmark.
„Wir wissen jetzt, dass man Thalidomid als ‚molekularen Klebstoff‘ bezeichnen kann“, erklärt Dr. Xinglai Cheng vom Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität Frankfurt. „Das heißt, es ist in der Lage, zwei Proteine zu greifen und miteinander zu verbinden.“
Das ist besonders interessant, weil eines dieser Proteine eine Art „Etikettiermaschine“ ist: Es klebt einem anderen Protein ein eindeutiges „TRASH“-Etikett auf.
Die Thalidomid-Derivate C5, C6 und C7 modifizieren CRBN, die „Etikettiermaschine“, so dass sie an BCL-2 binden kann. Dadurch wird das BCL-2-Molekül für den Abbau markiert – eine mögliche neue Strategie zur Krebsbekämpfung. Autor: Dr. Xinglai Cheng
Das Müllentsorgungssystem der Zelle erkennt diese Markierung: Es schnappt sich das markierte Eiweißmolekül und zerkleinert es. „Dieser Mechanismus erklärt die unterschiedlichen Wirkungen von Thalidomid“, sagt Cheng. „Je nachdem, welches Eiweiß markiert wird, kann dies zu Missbildungen während der Embryonalentwicklung oder zur Zerstörung bösartiger Zellen führen.“
Dieser Mechanismus ist medizinisch sehr vielversprechend, denn Krebszellen sind auf bestimmte Eiweiße angewiesen, um zu überleben. Könnte man sie gezielt anvisieren und zerkleinern, ließe sich die Krankheit vielleicht heilen. Das Problem ist, dass der molekulare Klebstoff recht eigenartig ist.
Einer seiner Bindungspartner ist immer eine Zellmarkierungsmaschine, wissenschaftlich gesprochen eine E3-Ligase namens CRBN. Nur sehr wenige der vielen Tausend Eiweiße im Körper können ein zweiter Partner sein – nämlich diese, die auf den Klebstoff angewiesen sind.
„Also haben wir eine Reihe von Thalidomid-Derivaten entwickelt“, sagt Cheng. „Dann haben wir untersucht, ob sie klebende Eigenschaften haben und wenn ja, gegen welche Eiweiße sie wirksam sind.“ Dazu fügten die Forscher ihre Derivate allen Proteinen der gezüchteten Zelllinie hinzu. Anschließend beobachteten sie, welche dieser Proteine sich in Gegenwart von CRBN abbauten.
„Dabei identifizierten wir drei Derivate, die ein für den Abbau sehr wichtiges zelluläres Protein, BCL-2, markieren konnten“, erklärt Cheng. „BCL-2 verhindert, dass die Zellen ihr Selbstzerstörungsprogramm aktivieren, fehlt es also, sterben die Zellen.“
BCL-2 steht deshalb schon lange im Fokus der Krebsforschung. Gegen Leukämie gibt es sogar schon ein Medikament namens Venetoclax, das die Wirksamkeit von BCL-2 verringert und so die Selbstzerstörung der mutierten Zellen auslöst.
„In vielen Krebszellen ist BCL-2 jedoch selbst mutiert. Dadurch hemmt Venetoclax das Protein nicht mehr“, sagt Cheng. „Wir konnten zeigen, dass unsere Derivate auch diese mutierte Form zum Abbau markieren. Zudem simulierten unsere Partner am Max-Planck-Institut für Biophysik die Wechselwirkung von Thalidomid-Derivaten mit BCL-2 am Computer. Dabei zeigte sich, dass die Derivate an ganz anderen Stellen binden als Venetoclax – ein Ergebnis, das wir später auch experimentell bestätigen konnten.“
Zudem testeten die Forscher ihre Substanzen an Fruchtfliegen mit Krebszellen. Die Überlebensrate der so behandelten Fliegen war deutlich höher. Cheng warnt allerdings vor zu großer Freude, denn noch seien diese Ergebnisse Grundlagenforschung. „Obwohl sie zeigen, dass die modifizierten Thalidomid-Moleküle ein großes therapeutisches Potenzial haben, können wir noch nicht sagen, ob sie sich irgendwann in der Praxis bewähren werden.“
Die Studienergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Cell Reports Physical Science veröffentlicht.