Zwillingsstudien zeigen erste Erfolge bei der Entwicklung eines mRNA-HIV-Impfstoffs

Die Entwicklung eines HIV-Impfstoffs wurde durch Schwierigkeiten bei der gezielten Ausrichtung neutralisierender Antikörper auf die verschiedenen HIV-Varianten behindert. Neutralisierende Antikörper sind vom Immunsystem produzierte Proteine, die sich an Viren, Bakterien oder andere Krankheitserreger binden und deren Aktivität blockieren.

Die meisten aktuellen Ansätze basieren auf löslichen Proteintrimeren des HIV-1-Hüllglykoproteins (Env). Diese Strukturen befinden sich auf der Oberfläche des Virus und sind für die Anheftung und das Eindringen in Wirtszellen unerlässlich. Diese Bemühungen konzentrieren sich auf die Schaffung stabiler, natürlich aussehender Env-Trimere, die den funktionellen Spike des Virus genau nachahmen und als Trainingsziel für neutralisierende Antikörper dienen, die möglicherweise konservierte Regionen angreifen, die bei einer Vielzahl von HIV-Varianten vorkommen.

Eine Reihe komplexer molekularer Hürden verhinderte bisher die gewünschte Wirkung dieser Impfstoffe. Native Trimere induzieren zwar die Antikörperproduktion, wirken jedoch nicht neutralisierend und greifen eher Teile der Env-Trimer-Base an, die die Bindungs- und Eintrittsfunktionen nicht blockieren.

Zwei neue Studien, die in der Zeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurden, präsentieren Ergebnisse aus Versuchen mit mRNA-Impfstoffen gegen HIV.

Ein Wissenschaftlerteam des Scripps Institute hat einen mRNA-kodierten HIV-Impfstoff entwickelt, der die Immunreaktion von Nicht-Zielstellen weg und auf Bindungs- und Eintrittsstellen lenkt.

In der Studie „Impfung mit mRNA-kodiertem membrangebundenem HIV-Hülltrimer induziert neutralisierende Antikörper in Tiermodellen“ erzeugten und verglichen die Forscher mRNA-vermittelte Versionen des stabilisierten HIV-Env-Trimers (BG505 MD39.3) in löslicher und membrangebundener Form, um ihre Fähigkeit zu beurteilen, die Immunantwort auf die gewünschten Zielstellen zu lenken.

In der löslichen Version werden die Zellen angewiesen, Trimere von HIV Env zu synthetisieren, die nach der Translation in den extrazellulären Raum freigesetzt werden. Diese Proteine sind nicht an der Zellmembran verankert und schweben frei.

In der membrangebundenen Version synthetisieren Zellen Trimere von HIV Env, die über eine Transmembrandomäne an die Zelloberfläche gebunden sind.

Die Ergebnisse zeigten, dass das membrangebundene HIV-Hülltrimer bei Kaninchen und Primaten (Rhesusaffen) neutralisierende Antikörper hervorrief, die der löslichen Version desselben Antigens überlegen waren.

T-Zell-Antwort-Tests zeigten in beiden mRNA-Impfstoffgruppen robuste CD4+-T-Zell-Antworten. CD8+-T-Zell-Antworten wurden bei den meisten Tieren nachgewiesen, die den membrangebundenen mRNA-Impfstoff erhielten, und waren in der Gruppe mit der löslichen Version praktisch nicht vorhanden. Die Bindung von Off-Target-Gedächtnis-B-Zellen war seltener. Knochenmarkproben, die fast ein Jahr nach der Immunisierung entnommen wurden, zeigten persistierende Env-spezifische Plasmazellen.

Eine klinische Studie des Fred Hutchinson Cancer Center hat erstmals am Menschen gezeigt, dass mRNA-HIV-Impfstoffe neutralisierende Antikörper induzieren können. Die Ergebnisse zeigten, dass mRNA-kodierte membrangebundene HIV-Hülltrimere bei der Mehrheit der Teilnehmer eine neutralisierende Antikörperreaktion auslösten.

In der klinischen Phase-I-Studie „Impfung mit mRNA-kodierten membrangebundenen HIV-Hülltrimeren induziert neutralisierende Antikörper zweiter Stufe“ entwickelten die Forscher drei Impfstoffkonstrukte, die stabilisierte HIV-Env-Trimere in löslicher oder membrangebundener Form kodieren. Die dritte Version enthielt eine Mutation, die die CD4-Bindung stört, um unerwünschte Konformationsänderungen im Trimer zu reduzieren.

An der Studie nahmen 108 HIV-negative Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren an zehn Standorten in den USA teil. Sie erhielten drei Dosen eines von sechs Impfschemata. Drei Immunisierungen mit membrangebundenen Trimeren lösten bei 80 % der Teilnehmer neutralisierende Antikörper aus. Die Reaktion trat nach der zweiten Dosis auf und verstärkte sich nach der dritten.

Sechs Monate nach der letzten Impfung waren weiterhin Header-Antikörper im Serum nachweisbar. Die Antikörperbindung an Nicht-Ziel-Epitope war in dieser Gruppe höher, und die Häufigkeit der Bindung von Gedächtnis-B-Zellen an die neutralisierenden Teile des Env-Trimers, die für die Anheftungs- und Eintrittsfunktionen verantwortlich sind, war höher.

Es wurde ein Sicherheitsalarm festgestellt: 6,5 % der Teilnehmer entwickelten eine leichte bis mittelschwere chronische Urtikaria. Dieses Ereignis wurde mit allen Impfstoffvarianten in Verbindung gebracht. Die meisten Symptome klangen mit Antihistaminika ab oder besserten sich. Bei zwei Teilnehmern hielten die Symptome jedoch länger als 32 Monate an. Ein schwerer Fall von Urtikaria erforderte einen kurzfristigen Krankenhausaufenthalt.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass mRNA-Impfstoffe, die membrangebundene HIV-Trimere kodieren, wirksam neutralisierende Antikörper der zweiten Stufe (HIV-resistent), dauerhafte B-Zell-Gedächtnisreaktionen und CD4+-T-Zell-Aktivität hervorrufen.

Obwohl die generierten Antikörper weitgehend stammspezifisch bleiben, stellen die Ergebnisse dieser beiden Veröffentlichungen wichtige Schritte in der Entwicklung eines HIV-Impfstoffs mittels mRNA-Technologie dar. Um einen breiten Schutz gegen HIV zu erreichen, sind weitere Forschungen zur Steigerung der neutralisierenden Aktivität erforderlich.