Systematische Analyse der MUTYH-Genvariationen hilft, das Darmkrebsrisiko genauer einzuschätzen

Gene werden von den Eltern weitergegeben und bestimmen Merkmale wie Augenfarbe und Größe sowie das Risiko bestimmter Krankheiten.

Obwohl krebsassoziierte Gene wie BRCA1 und TP53 relativ bekannt sind, fallen die meisten Varianten in eine allgemeine Kategorie, die als Varianten mit ungewisser klinischer Bedeutung bekannt ist.

Derzeit hat eine Person mit einer entsprechenden Familienanamnese nur begrenzte Möglichkeiten, anhand ihrer genetischen Screening-Daten ihr Risiko für die meisten Krankheiten zu bestimmen.

Eine aktuelle Studie aus dem Labor von Jacob Kitzman an der University of Michigan Medical School liefert neue Hinweise auf das Risiko von Varianten des mit Darmkrebs in Verbindung stehenden Gens MUTYH, dessen normale Funktion die DNA-Reparatur ist. Die Arbeit wurde im American Journal of Human Genetics veröffentlicht.

Varianten des MUTYH-Gens können zu abnormalem Wachstum im Körper führen, insbesondere im Dickdarm, wodurch das Risiko für tödlichen Dickdarmkrebs steigt.

Diese Varianten sind außerdem recht häufig: Bis zu einer von 50 Personen in den Vereinigten Staaten trägt Risikovarianten dieses Gens.

„Es ist wirklich wichtig, die Untergruppe der Menschen zu identifizieren, die einen vererbten familiären Risikofaktor haben, denn für sie kann Prävention lebensrettend sein“, sagte Kitzman, außerordentlicher Professor für Humangenetik.

Nicht alle Varianten oder Mutationen sind gleich.

Nonsense-Varianten sind solche, die das Gen „kaputt machen“, während synonyme Varianten keine Wirkung haben und gutartig sind.

Sogenannte Missense-Varianten treten auf, wenn eine Änderung der DNA-Sequenz zur Bildung eines anderen Proteins führt.

Um diese Varianten zu untersuchen, verwendete das Team kein Zell- oder Tiermodell mit jeweils einer Variante und untersuchte alle funktionellen Änderungen, sondern ein gemischtes Modell, bei dem alle möglichen MUTYH-Varianten erstellt und eine Bibliothek mit 10.941 Varianten gebildet wurde.

Anschließend verwendeten sie einen DNA-Reparatursystem-Reporter, um die Funktion jeder Variante systematisch zu messen.

„Im Grunde haben wir einen oxidativen Schadenssensor in die Zellen eingefügt, der grün leuchtet, wenn die Reparatur gut verläuft, und nicht grün leuchtet, wenn die Reparaturfunktion beeinträchtigt ist“, erklärte Kitzman.

Anschließend teilten sie die Zellen in zwei Kategorien ein: funktionale und nicht-funktionale.

Mit dieser Methode konnten sie sinnlose Varianten klar von synonymen (stummen) Varianten unterscheiden.

Sie charakterisierten auch eine Reihe von Missense-Varianten, die im mittleren Bereich lagen und deren Auswirkungen auf einem Kontinuum der Funktionalität lagen.

Sie bestätigten die klinische Bedeutung dieser MUTYH-Mutationen zusätzlich, indem sie sie mit der ClinVar-Datenbank des National Center for Biotechnology Information (NCBI) verglichen, die durch genetische Tests entdeckte und von Klinikern überprüfte Varianten enthält.

„Es stellte sich heraus, dass einige der Mutationen in MUTYH in der menschlichen Bevölkerung häufig vorkommen und ihre Pathogenität durch unseren Test perfekt erfasst wurde“, sagte Kitzman.

Beispielsweise entspricht eine Variante im mittleren Bereich einer klinischen Variante, die für ihren späteren Beginn und ihre mildere Form der Polypenentwicklung bekannt ist.

Kitzman weist darauf hin, dass diese Art der Funktionsanalyse nicht nur mehr Beweise dafür liefert, was Varianten mit unklarer Bedeutung tatsächlich bedeuten, sondern dass sie den Menschen auch dabei helfen könnte, auf der Grundlage ihrer genetischen Informationen fundiertere Entscheidungen zur Krankheitsprävention zu treffen.

„Gentests werden immer häufiger durchgeführt, und obwohl wir Buchstaben in einem Buch lesen können, wissen wir nicht, wie wir sie in Wörter und Sätze umwandeln und wie wir verstehen, was diese Sätze bedeuten“, sagte Kitzman.

„Wir müssen die Grundlagenforschung weiterhin finanzieren, um echte Vorteile zu erzielen, wie etwa die Fähigkeit, das Krebsrisiko anhand der Ergebnisse genetischer Tests zu interpretieren, was zu lebensrettender Prävention führen könnte.“