Studie verbindet von Blutgefäßen abgesondertes Protein mit medikamentenresistentem Krebs

Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Einer der Hauptgründe dafür, dass Krebs eine so tödliche Krankheit ist, ist die Fähigkeit von Krebszellen, Resistenzen gegen Medikamente zu entwickeln.

Nach Jahrzehnten der medizinischen Forschung haben Wissenschaftler erkannt, dass Krebstumore oft eine spezielle Zellpopulation enthalten, die als Krebsstammzellen (CSCs) bezeichnet wird. Wie normale Stammzellen können sich CSCs selbst erneuern und in verschiedene Zelltypen innerhalb eines Tumors differenzieren. Sie spielen nicht nur eine wichtige Rolle beim Tumorwachstum und der Metastasierung, sondern auch bei der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen.

Leider hat sich die Entwicklung von Therapien, die speziell auf CSCs abzielen, angesichts ihrer Fähigkeit zur Anpassung und Neubesiedlung als ziemlich schwierig erwiesen. Daher richteten einige Forscher ihre Aufmerksamkeit auf die Blutgefäße im Tumorgewebe.

In den letzten Jahren haben Wissenschaftler entdeckt, dass bestimmte Subpopulationen von Endothelzellen (die Zellen, die Blutgefäße auskleiden) angiokrine Faktoren absondern, die die Proliferation und Reifung von Stammzellen regulieren. Das Verständnis, welche Zellen diese Faktoren produzieren und welche Funktionen sie in der Tumormikroumgebung haben, könnte wiederum zur Entwicklung neuer Krebstherapien führen.

Vor diesem Hintergrund führte ein Forschungsteam aus Japan, darunter Professor Hiroyasu Kidoi und Dr. Yumiko Hayashi von der Abteilung für Integrative Gefäßbiologie der Fakultät für Medizinwissenschaften der Universität Fukui, eine Studie über das sezernierte Frizzled-verwandte Protein 1 (Sfrp1), einen angiokrinen Faktor, durch, um seine Rolle in Tumorgeweben zu klären.

Ihre Ergebnisse wurden online in der Zeitschrift In Vitro Cellular & Developmental Biology veröffentlicht.

„Obwohl Blutgefäße normalerweise nur als Wege zur Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen betrachtet werden, konzentriert sich unsere Forschung auf eine völlig andere Funktion von Blutgefäßen, nämlich die Produktion angiokriner Faktoren. Wir führten diese Studie mit der Idee durch, dass angiokrine Faktoren auch an der Tumorentwicklung beteiligt sein könnten, und wollten herausfinden, ob Sfrp1 die Erhaltung von CSCs und Tumorgewebe im Allgemeinen beeinflusst“, erklärt Professor Kidoya.

Um diese Fragen zu klären, schufen die Forscher Sfrp1-Gen-Knockout-Mäuse (Sfrp1-KO) mithilfe der CRISPR-Cas9-Genbearbeitung. Anschließend transplantierten sie Lungenkarzinomtumoren in Sfrp1-KO- und Wildtyp-Mäuse und beobachteten die Auswirkungen von Sfrp1 (oder dessen Fehlen) mithilfe von Standardtechniken wie immunhistochemischer Färbung, Durchflusszytometrie und quantitativer genetischer Expressionsanalyse.

Erste Experimente zeigten, dass Sfrp1 von einer kleinen Untergruppe vaskulärer Endothelzellen im Tumorgewebe produziert wird und dass seine Anwesenheit für das Tumorwachstum wichtig ist. Das Tumorwachstum wurde bei Sfrp1-KO-Mäusen unterdrückt, und transplantierte Tumorzellen, die Sfrp1 überexprimierten, führten zu schnellerem Tumorwachstum.

Interessanterweise stellten die Forscher fest, dass Tumoren ohne Sfrp1 im späten Tumorwachstum keine signifikanten Populationen von CSCs unterstützen konnten, obwohl diese Tumoren einen höheren anfänglichen Prozentsatz an CSCs aufwiesen. Diese Entdeckung ist besonders wichtig, da sie auf eine der biologischen Rollen von Sfrp1 in der Tumormikroumgebung und seine Beteiligung an der Krebspathologie hinweist.

„Einige CSCs in Tumorgeweben befinden sich in einem Zustand gestoppter Zellproliferation, und ihre Anwesenheit fördert das Tumorwachstum und die Resistenz gegen Krebsmedikamente“, erklärt Professor Kidoya. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Sfrp1 die Selbstreplikation von CSCs und vorübergehendes malignes Wachstum regulieren sowie einen Ruhezustand aufrechterhalten kann.“

Weitere Ergebnisse zeigten, dass Sfrp1 die Struktur der Blutgefäße im Tumor nicht beeinflusste, was darauf hindeutet, dass die beobachteten Auswirkungen auf das Tumorwachstum nicht mit dem Gefäßsystem zusammenhingen. Stattdessen ergab die genetische Expressionsanalyse, dass Sfrp1 die Erhaltung von CSCs fördert, indem es den gut konservierten Wnt-Signalweg moduliert (ein evolutionär konservierter Weg, der wichtige Aspekte der Zellschicksalsbestimmung, Zellmigration und Organogenese in der Embryonalentwicklung reguliert).

Insgesamt könnten die neuen Erkenntnisse dieser Studie den Weg für die Entwicklung neuer Krebstherapien ebnen, die auf Mechanismen abzielen, die zur Erhaltung von CSCs beitragen.

„Die gezielte Ansteuerung spezialisierter vaskulärer Endothelzellen, die an der Produktion angiokriner Faktoren beteiligt sind, könnte dazu beitragen, die CSC-Nische zu stören, und als potenzieller Ansatz zur Hemmung des Tumorwachstums mit minimalen Nebenwirkungen dienen“, schließt Professor Kidoya.

„Ich glaube, dies könnte zur Entwicklung von Behandlungen für Patienten mit hartnäckigem Krebs führen, deren Tumore gegen Krebsmedikamente resistent sind, sowie zu Therapeutika zur Unterdrückung des Wiederauftretens und der Metastasierung von Krebs.“

Weitere Forschungen auf der Grundlage dieser Erkenntnisse werden als Sprungbrett für wirksame Behandlungen für medikamentenresistente Krebs.