Proteine im Blut können mehr als sieben Jahre vor der Diagnose vor Krebs warnen

In einer kürzlich in Nature Communications veröffentlichten Studie untersuchten britische Forscher die Zusammenhänge zwischen 1.463 Plasmaproteinen und 19 Krebsarten, wobei sie Beobachtungs- und genetische Ansätze bei Teilnehmern der UK Biobank verwendeten. Sie fanden 618 Protein-Krebs-Assoziationen und 317 Krebs-Biomarker, darunter 107 Fälle, die sieben Jahre vor der Krebsdiagnose entdeckt wurden.

Proteine spielen in den meisten biologischen Prozessen, einschließlich der Krebsentstehung, eine Schlüsselrolle, und einige davon sind bekannte Risikofaktoren oder Biomarker für Krebs. Während frühere Studien einzelne Proteine identifiziert haben, die mit Krebs in Zusammenhang stehen, ermöglichen neue Multiplex-Proteomik-Techniken die gleichzeitige Bewertung von Proteinen in großem Maßstab, insbesondere jener, die im Zusammenhang mit dem Krebsrisiko noch nicht untersucht wurden.

Prospektive Studien stehen aufgrund von Störfaktoren und Verzerrungen vor Herausforderungen, aber genetische Variationen, die den Proteinspiegel beeinflussen, liefern zusätzliche Beweise. Genetische Prädiktoren, insbesondere cis-pQTL (Protein Quantitative Trait Loci), liefern zuverlässige Beweise für Assoziationen zwischen Proteinen und Krebs. Die Integration von Beobachtungs- und genetischen Ansätzen erhöht die Wahrscheinlichkeit, Proteine zu identifizieren, die möglicherweise ursächlich mit der Krebsentwicklung und dem Krebsverlauf zusammenhängen.

Diese Kombinationsmethode hilft, die Krebsbiologie besser zu verstehen, therapeutische Ziele zu identifizieren und diagnostische Biomarker zu entdecken. Daher verwendeten die Forscher in dieser Studie eine integrierte Multi-Omics-Strategie, die prospektive Kohorten- und Exomanalysen kombinierte, um Proteine zu identifizieren, die möglicherweise an der Ätiologie von Krebs beteiligt sind.

Die Studie verwendete Daten der UK Biobank, einer prospektiven Kohorte von 44.645 Erwachsenen (nach Ausschluss) im Alter von 39 bis 73 Jahren mit einer medianen Nachbeobachtung von 12 Jahren. Die Teilnehmer absolvierten eine Bewertung, die einen Fragebogen, anthropometrische Messungen und die Entnahme von Blutproben umfasste. Plasmaproben wurden mithilfe des Olink Proximity Extension Assay analysiert, um 1463 Proteine zu quantifizieren. Daten zur Krebsregistrierung und zum Tod wurden durch Verknüpfung mit nationalen Registern erhalten. Exomsequenzierungsdaten wurden verwendet, um genetische Assoziationen mit Proteinspiegeln zu untersuchen.

Ergebnisse und Diskussion Beobachtungsanalysen zeigten 4921 Krebsfälle mit einem medianen Alter von 66,9 Jahren. Es zeigte sich, dass Menschen, die an Krebs erkrankten, im Vergleich zur gesamten Analysestichprobe älter waren, häufiger unter Suchterkrankungen litten und eine Krebserkrankung in der Familie aufwiesen. Frauen mit Krebs hatten weniger Kinder, ihre Menstruation begann früher, sie befanden sich häufiger in der Postmenopause, nahmen häufiger Hormonersatztherapien und nahmen keine oralen Verhütungsmittel ein.

Insgesamt 371 Proteine zeigten signifikante Assoziationen mit dem Risiko für mindestens eine Krebsart, was zu 618 Protein-Krebs-Assoziationen führte. Von diesen Assoziationen waren 304 mit Proteinen verbunden, die in Kandidatenkrebsgeweben oder Ursprungszellen eine angereicherte mRNA-Expression aufwiesen. Die meisten Assoziationen wurden für Proteine gefunden, die mit hämatologischen Krebserkrankungen mit hoher mRNA-Expression in B-Zellen oder T-Zellen in Zusammenhang stehen, aber es wurden auch Assoziationen mit Proteinen mit hoher mRNA-Expression in verschiedenen anderen Geweben wie Leber, Niere, Gehirn, Magen, Lunge, Dickdarm, Speiseröhre und Endometrium festgestellt.

Hämatologische Malignome, darunter Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), diffuses großzelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLB-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom), Leukämie und Multiples Myelom, machten mehr als die Hälfte der festgestellten Assoziationen aus.

Signifikante Assoziationen umfassten TNFRSF13B und SLAMF7 mit dem Risiko eines Multiplen Myeloms, PDCD1 und TNFRSF9 mit dem Risiko eines NHL und FCER2 und FCRL2 mit dem Risiko einer Leukämie. Darüber hinaus wurden Assoziationen mit Leberkrebs (z. B. IGFBP7 und IGFBP3), Nierenkrebs (z. B. HAVCR1 und ESM1), Lungenkrebs (z. B. WFDC2 und CEACAM5), Speiseröhrenkrebs (z. B. REG4 und ST6GAL1), Dickdarmkrebs (z. B. AREG und GDF15), Magenkrebs (z. B. ANXA10 und TFF1), Brustkrebs (z. B. STC2 und CRLF1), Prostatakrebs (z. B. GP2, TSPAN1 und FLT3LG), Gebärmutterkrebs (z. B. CHRDL2, KLK4 und WFIKKN1) und Eierstockkrebs (z. B. DKK4 und WFDC2) gefunden.

Weniger Assoziationen wurden für Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Melanomkrebs oder Lippen- und Mundhöhlenkrebs gefunden. Pathway-Analysen legten nahe, dass die adaptive Immunantwort bei hämatologischen Krebserkrankungen eine Rolle spielen könnte. Nach Stratifizierung der Assoziationen nach Geschlecht wurde eine minimale Heterogenität festgestellt.

Insgesamt 107 Protein-Krebs-Assoziationen blieben sieben Jahre nach der Blutentnahme signifikant, und genetische Analysen stützten 29 davon. Darüber hinaus wurden vier Assoziationen sowohl durch Langzeitdaten (>7 Jahre) als auch durch Analysen mit cis-pQTL und genetischen Exomprotein-Scores (exGS) gestützt: NHL war mit CD74 und TNFRSF1B assoziiert, Leukämie mit ADAM8 und Lungenkrebs mit SFTPA2. Die Ergebnisse identifizierten 38 mit Krebsrisiko assoziierte Proteine, die auch Ziel von derzeit zugelassenen Medikamenten sind, was auf ihren potenziellen therapeutischen Nutzen zur Reduzierung des Krebsrisikos hinweist.

Obwohl dies die größte Kohortenstudie ist, die zirkulierende Proteine und Krebs untersucht, war die Analyse auf Basisproteinwerte beschränkt, was aufgrund einer Regressionsverzerrung zum Mittelwert zu einer Unterschätzung der Risiken geführt haben könnte. Die Aussagekraft war auch bei seltenen Krebsarten und unterrepräsentierten Bevölkerungsgruppen begrenzt, sodass weitere Studien in verschiedenen Kohorten erforderlich waren.

Zusammenfassend stellte die Studie mehrere Zusammenhänge zwischen Blutproteinen und Krebsrisiko fest, von denen viele sieben Jahre vor der Krebsdiagnose entdeckt wurden. Genetische Analysen haben ihre potenzielle Rolle bei der Krebsentwicklung bestätigt. Darüber hinaus können die Ergebnisse dazu beitragen, Proteine zu identifizieren, die zur Früherkennung von Krebsstadien bei gefährdeten Personen beitragen können, und bieten vielversprechende Biomarker für eine frühe Diagnose und verbesserte Patientenergebnisse.