Midkine vs. Amyloid: Gehirnentwicklungsprotein hemmt überraschenderweise Aβ-Assemblierung und Plaquebildung

In den riesigen proteomischen Katalogen des Alzheimer-Gehirns taucht immer wieder ein unterschätzter Akteur auf: Midkine (MDK). Dieses Protein ist im Frühstadium der Krankheit deutlich erhöht und korreliert eng mit Amyloid-β (Aβ), doch seine Rolle in der Pathologie blieb lange Zeit ein Rätsel. Das St. Jude-Team und seine Partner untersuchten das Molekül im Tiermodell und zeigten, dass MDK die Bildung von Aβ-Fibrillen schwächt und die Bildung von Amyloid-Plaques beeinflusst. Im Wesentlichen ist es ein natürlicher „Thrombozytenaggregationshemmer“ von Aβ, dessen Konzentration im Gehirn während der Krankheit erhöht ist.

Hintergrund der Studie

Die Alzheimer-Krankheit wird derzeit nach dem „Anti-Amyloid-Paradigma“ behandelt: Antikörper gegen Amyloid-β (Aβ) entfernen Plaques und verlangsamen den kognitiven Abbau in den frühen Stadien moderat. 2023 erteilte die FDA die Zulassung für Lecademab, 2024 für Donanemab. Parallel dazu gibt es Debatten über das Verhältnis von Nutzen und Risiken (ARIA-Ödem/Blutung), Verfügbarkeit und Kosten, wie aus den Entscheidungen von EMA/NICE und Diskussionen in der klinischen Presse hervorgeht. Das therapeutische Bild verbessert sich, bleibt aber „eng“: Es werden zusätzliche Ziele und Ansätze benötigt, die nicht nur bereits gebildete Plaques entfernen, sondern auch die Entstehung und das Wachstum von Aβ-Aggregaten selbst verhindern.

Eine vielversprechende Methode besteht darin, sich auf die endogenen Thrombozytenaggregationshemmungsmechanismen des Gehirns zu verlassen. Es wurde beschrieben, dass Menschen über eigene Proteine, sogenannte Chaperone, verfügen, die in vitro und in Modellen die frühen Stadien der Aβ-Assemblierung stören können: Clusterin, Apolipoprotein E, Transthyretin, die BRICHOS-Domäne usw. Das Bild ist nicht eindeutig: Einige Proteine verzögern in physiologischen Konzentrationen den Beginn der Fibrillogenese, während andere in bestimmten Kontexten im Gegenteil die Fibrillation oder die zelluläre Erfassung von „Samen“ fördern können – daher das Interesse an jenen endogenen Moderatoren, deren Rolle bei Aβ stabil und reproduzierbar ist.

Vor diesem Hintergrund wurde Midkine (MDK) in den Fokus gerückt, ein Heparin-bindender Wachstumsfaktor, der für seine Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems, der Regeneration und bei Entzündungen bekannt ist. In proteomischen Abschnitten des Gehirns bei Alzheimer-Patienten ist MDK bereits im Frühstadium konstant erhöht und korreliert mit Aβ. Lange Zeit blieb jedoch unklar, ob es sich lediglich um einen „Problemmarker“ oder einen aktiven Teilnehmer am Prozess handelt. Die Biologie von Midkine legt beide Möglichkeiten nahe: Es ist ein stressinduziertes Protein, das sich bei einer Vielzahl von Schäden sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem verändert und mit mehreren Rezeptorsystemen interagiert.

Eine neue Arbeit in Nature Structural & Molecular Biology schließt diese Wissenslücke, indem sie von der Beobachtung zur mechanistischen Analyse übergeht: Sie zeigt, dass MDK physikalisch an Aβ bindet und die Fibrillogenese in einem mehrdimensionalen Methodenspektrum (ThT, CD, EM, NMR) hemmt. Im 5xFAD-Modell erhöht die Ausschaltung von Mdk die Amyloidbelastung und die Mikroglia-Aktivierung. Mit anderen Worten: Das Gehirn selbst scheint einen „natürlichen Thrombozytenaggregationshemmer“ zu bilden, dessen Verlust die Pathologie verschlimmert – eine These, die MDK zu einer attraktiven Achse sowohl für Risiko-/Progressions-Biomarker als auch für therapeutische Mimetika macht, die neben Antikörpern die endogene Abwehr unterstützen können.

So wurde getestet: Von Reagenzgläsern und Spektren bis hin zu transgenen Mäusen

Zunächst untersuchten die Forscher die Chemie: wie rekombinantes MDK die Aβ40- und Aβ42-Fibrillogenese beeinflusst. Dazu führten sie parallel Fluoreszenztests mit Thioflavin T, Zirkulardichroismus, Elektronenmikroskopie mit negativem Kontrast und NMR durch. Alle Methoden stimmten überein: MDK hemmt die Fibrillenbildung und bindet an aus menschlichem AD-Gehirn isolierte Aβ-Fäden. Dann ging es um die Physiologie: Im 5xFAD-Amyloidose-Modell führte das genetische Knockout von Mdk zu einer stärkeren Aβ-Akkumulation, erhöhter Mikroglia-Aktivierung und Plaque-Wachstum; im Gegensatz dazu „hielt“ die Anwesenheit von Midkin die Pathologie niedriger. Schließlich bestätigte die massenspektrometrische Proteomanalyse (vollständiges und detergentienunlösliches Proteom), dass in Abwesenheit von Mdk Aβ und assoziierte Proteinnetzwerke sowie Mikroglia-Komponenten im Mäusegehirn wachsen. Zusammen ergibt dies das Bild einer schützenden Rolle von MDK gegen Amyloid-Pathologie.

Was genau haben sie getan und gemessen?

• In vitro: Aβ40/Aβ42 + MDK → ThT-Fluoreszenz, CD, negative CEM und NMR „Rettung“ von Aβ-Monomersignalen, die normalerweise durch Aggregation „zum Schweigen gebracht“ werden.
• Ex vivo/in situ-Demonstration der MDK-Assoziation mit Aβ-Filamenten aus dem Gehirn von AD-Patienten.
• In vivo: Mdk-Knockout in Gegenwart von 5xFAD → mehr Plaques und Mikroglia-Aktivierung; außerdem – Proteomik des gesamten Gewebes und der „unlöslichen“ Fraktion, in der sich Aggregate ansammeln.
• Offene Daten: NMR-Verschiebungen wurden zu BMRB 17795 hochgeladen, Rohdateien der Proteomik wurden zu PRIDE hochgeladen (PXD046539, PXD061103, PXD045746, PXD061104).

Wichtigste Ergebnisse

Das wichtigste Ergebnis ist, dass Midkin die Bildung stabiler Fibrillen durch Aβ verhindert und sein Fehlen im lebenden Gehirn die Amyloid-Pathologie verschlimmert. Midkin kolokalisiert in menschlichen Proben mit Aβ und interagiert physikalisch mit den Filamenten, was mit der Idee einer „natürlichen Bremse“ der Aggregation übereinstimmt. Bei Mäusen ohne Mdk wächst nicht nur Aβ selbst, sondern auch die „begleitenden“ Proteine seines Netzwerks und Anzeichen mikroglialer Aktivität – ein sicherer Indikator für eine Zunahme der entzündlichen Komponente der Pathologie.

Warum ist dies im Kontext der „Anti-Amyloid-Ära“ wichtig?

Wir befinden uns im Zeitalter der Anti-Aβ-Antikörper, doch sie sind weit entfernt von einem Allheilmittel: Mäßige Wirksamkeit, das ARIA-Risiko und strenge Auswahlkriterien schränken ihren Einsatz ein. Das Aufkommen eines endogenen Fibrillogenese-Moderators eröffnet einen alternativen Weg: die Unterstützung der hirneigenen Thrombozytenaggregationshemmung. Es gibt viele Optionen, von MDK-Domänenmimetika und stabilisierenden Verbindungen bis hin zu biologischen Strategien zur Steigerung der Aktivität in den richtigen Kompartimenten. Bevor jedoch über eine Therapie gesprochen werden kann, sind strenge Tests der Sicherheit und Langzeitwirkung an Großtieren und am Menschen erforderlich.

Wie dies bereits in der Forschungsphase nützlich sein kann

• Biomarker-Achse: MDK-Level/Lokalisierung als Stratifizierungsmarker für das Risiko eines schnellen Anstiegs der Amyloidlast (in Verbindung mit PET-Aβ und Liquorparametern).
• Kombinierte Ansätze: „sanfter“ Thrombozytenaggregationshemmung über den MDK-Signalweg + gezielte Eliminierung von vorhandenem Aβ (Antikörper) können theoretisch für Additivität sorgen.
• Strukturelle Hinweise: NMR/CEM-Daten werden MDK-Aβ-Interaktionsstellen für die Entwicklung kleiner Moleküle/Peptide vorschlagen.

Wie Methoden es „sehen“: ein bisschen Technik

Die spektroskopische Triangulation ist wichtig, da jede Methode einen anderen Aspekt der Aggregation erfasst: ThT reagiert empfindlich auf fibrillenförmige β-Faltblätter; Zirkulardichroismus verfolgt Konformationsübergänge; CEM zeigt die Filamentmorphologie; NMR erfasst das „Verschwinden“ von Monomersignalen bei zunehmender Komplexgröße. Hier reduzierte MDK das ThT-Signal, verschob die CD-Spektren, veränderte das CEM-Filamentmuster und gab die Aβ-NMR-Signale zurück, was mit einer Verlangsamung und/oder Umleitung des Aggregationswegs übereinstimmt. In 5xFAD-Gehirnen ohne Mdk ist das Bild spiegelbildlich: mehr Aβ und Satellitenproteine sowie Mikroglia „auf der Kippe“.

Wichtige Einschränkungen – verwechseln Sie „Wirkung“ nicht mit „Medizin“

Dies ist eine grundlegende Arbeit: Reagenzglas + Mäuse. Sie zeigt die Rolle von MDK in der Amyloidbiologie, beweist aber nicht, dass eine Erhöhung des Midkine-Spiegels für eine Langzeittherapie beim Menschen sicher und vorteilhaft ist. MDK hat eine breite Biologie (Entwicklung, Regeneration, Entzündung), sodass systemische Interventionen unklare Folgen haben können; das wahre „Dosis-Ziel-Kompartiment“ im Gehirn bleibt offen. Schließlich ist 5xFAD ein leistungsfähiges, aber spezielles Modell der Amyloidpathologie; für die klinische Relevanz ist eine Bestätigung in anderen Modellen und beim Menschen erforderlich.

Was ist als Nächstes logisch?

• Zur Kartierung von MDK-Aβ-Interaktionsdomänen und zum Testen von Mimetika/Antiaggregationspeptiden in vivo.
• Ziel war es, die Dosis-Wirkungs-Beziehung und Sicherheit einer langfristigen Erhöhung des MDK-Spiegels im Gehirn großer Tiere zu testen.
• Vergleich der MDK-Werte in der Zerebrospinalflüssigkeit/im Plasma mit der Dynamik von PET-Aβ und kognitiven Verläufen beim Menschen (Längsschnittkohorten).

Kurz gesagt – drei Fakten

• Midkine (MDK) ist ein endogenes Protein, das die Aβ40/Aβ42-Fibrillogenese abschwächt und mit Amyloidfilamenten aus dem AD-Gehirn in Verbindung steht.
• Das Ausschalten von Mdk im 5xFAD-Modell führt zu mehr Plaques, einer Ansammlung von Aβ-verwandten Proteinen und einer Aktivierung der Mikroglia.
• Dies ist eine mögliche Abwehrachse, die als Biomarker und therapeutische Richtung entwickelt werden kann, aber es sind noch mehrere Testphasen erforderlich, bevor sie in die Klinik gelangt.

Quelle: Zaman M. et al. Midkine schwächtdie Bildung von Amyloid-β-Fibrillen und Plaques ab. Nature Structural & Molecular Biology, 21. August 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-025-01657-8