Forscher haben einen neuen Weg zum Tod von Krebszellen durch Chemotherapie entdeckt

Chemotherapie zerstört Krebszellen. Doch die Art und Weise, wie diese Zellen sterben, scheint anders zu sein als bisher angenommen. Forscher am Niederländischen Krebsinstitut unter der Leitung von Tijn Brummelkamp haben eine völlig neue Todesursache entdeckt: das Gen Schlafen11.

„Dies ist eine sehr unerwartete Entdeckung. Krebspatienten werden seit fast einem Jahrhundert mit Chemotherapie behandelt, doch dieser Weg zum Zelltod wurde bisher noch nie beobachtet. Wo und wann dieser Weg bei Patienten auftritt, muss weiter untersucht werden. Diese Entdeckung könnte letztendlich Auswirkungen auf die Behandlung von Krebspatienten haben.“ Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie in der Fachzeitschrift Science.

Viele Krebsbehandlungen schädigen die DNA von Zellen. Bei zu großen, irreversiblen Schäden können Zellen ihren eigenen Tod einleiten. Im Biologieunterricht lernen wir, dass ein Protein namens p53 diesen Prozess steuert. p53 sorgt dafür, dass beschädigte DNA repariert wird, leitet aber den Zelltod ein, wenn der Schaden zu groß wird. Dies verhindert, dass sich Zellen unkontrolliert teilen und Krebs bilden.

Überraschung: Unbeantwortete Frage

Es klingt nach einem narrensicheren System, doch die Realität ist komplizierter. „Bei mehr als der Hälfte der Tumore funktioniert p53 nicht mehr“, sagt Brummelkamp. „Der Hauptwirkstoff p53 spielt dabei keine Rolle. Warum sterben Krebszellen ohne p53 trotzdem, wenn ihre DNA durch Chemotherapie oder Bestrahlung geschädigt wird? Zu meiner Überraschung blieb diese Frage unbeantwortet.“

Seine Forschungsgruppe entdeckte dann zusammen mit der Gruppe seiner Kollegin Revuena Agami einen bislang unbekannten Weg, wie Zellen nach DNA-Schäden sterben. Im Labor injizierten sie Chemotherapie in Zellen, deren DNA sie zuvor sorgfältig verändert hatten. Brummelkamp sagt: „Wir suchten nach einer genetischen Veränderung, die es den Zellen ermöglicht, die Chemotherapie zu überleben. Unsere Gruppe verfügt über umfangreiche Erfahrung mit der gezielten Deaktivierung von Genen, die wir hier voll ausnutzen konnten.“

Ein neuer Hauptakteur im Zelltod Durch das Abschalten von Genen entdeckte das Forschungsteam einen neuen Weg zum Zelltod, angeführt vom Gen Schlafen11 (SLFN11). Forschungsleiter Nicolas Boon erklärte: „Wenn die DNA beschädigt ist, schaltet SLFN11 die Proteinfabriken der Zellen, die Ribosomen, ab. Dies setzt die Zellen enorm unter Stress und führt zu ihrem Tod. Der neue Weg, den wir entdeckt haben, umgeht p53 vollständig.“

Das SLFN11-Gen ist in der Krebsforschung nicht neu. Es ist in Tumoren von Patienten, die nicht auf Chemotherapie ansprechen, oft inaktiv, sagt Brummelkamp. „Wir können diesen Zusammenhang jetzt erklären. Wenn Zellen SLFN11 fehlt, sterben sie nicht auf diese Weise als Reaktion auf DNA-Schäden ab. Die Zellen überleben, und der Krebs breitet sich weiter aus.“

Auswirkungen auf die Krebsbehandlung

„Diese Entdeckung wirft viele neue Forschungsfragen auf, was typisch für die Grundlagenforschung ist“, sagt Brummelkamp.

Wir haben unsere Entdeckung an im Labor gezüchteten Krebszellen demonstriert, aber es bleiben noch viele wichtige Fragen offen: Wo und wann tritt dieser Signalweg bei Patienten auf? Welchen Einfluss hat er auf die Immun- oder Chemotherapie? Beeinflusst er die Nebenwirkungen von Krebsbehandlungen? Sollte sich diese Form des Zelltods auch bei Patienten als signifikant erweisen, wird diese Entdeckung Auswirkungen auf die Krebsbehandlung haben. Diese wichtigen Fragen müssen weiter untersucht werden.“

Gene einzeln abschalten Der Mensch besitzt Tausende von Genen, deren Funktion oft unklar ist. Um die Rolle unserer Gene zu bestimmen, entwickelte Forscher Brummelkamp eine Methode mit haploiden Zellen. Diese Zellen enthalten nur eine Kopie jedes Gens, im Gegensatz zu den normalen Körperzellen, die zwei Kopien besitzen. Der Umgang mit zwei Kopien kann in genetischen Experimenten schwierig sein, da Veränderungen (Mutationen) oft nur in einer der Kopien auftreten. Dadurch ist es schwierig, die Auswirkungen dieser Mutationen zu beobachten.

Gemeinsam mit anderen Forschern erforscht Brummelkamp seit Jahren mit dieser vielseitigen Methode krankheitskritische Prozesse. So entdeckte seine Gruppe beispielsweise kürzlich, dass Zellen Lipide auf eine andere Art und Weise produzieren können als bisher bekannt.

Sie haben herausgefunden, wie bestimmte Viren, darunter das tödliche Ebolavirus, in menschliche Zellen eindringen. Sie untersuchten die Resistenz von Krebszellen gegenüber bestimmten Therapien und identifizierten Proteine, die das Immunsystem bremsen – mit Auswirkungen auf die Krebsimmuntherapie.

In den letzten Jahren hat sein Team zwei Enzyme entdeckt, die vier Jahrzehnte lang unbekannt blieben und sich als lebenswichtig für die Muskelfunktion und die Gehirnentwicklung herausstellten.