„Ein Rezept für das Wachstum verschiedener Krebsarten“: Wie Wissenschaftler gemeinsame „Knotenpunkte“ fanden – von MYC bis zur Ribosomenanordnung

Eine in Science Advances veröffentlichte Studie zeigte anhand eines riesigen Datensatzes, dass eine Vielzahl onkogener Signalwege – von WNT/β-Catenin und GLI bis hin zu RAS/RTK/PI3K – an denselben „Knotenpunkten“ der Zellwachstumskontrolle zusammenlaufen. Die Autoren stellten ein multiomisches Puzzle zusammen (ChIP-seq, Einzelzell-Transkriptomik, Phosphoproteomik, chemische Proteomik, Metabolomik, Funktionstests) und stießen auf zwei Hauptzielblöcke: das MYC-Transkriptionsprogramm und die Ribosomenbiogenese/-translation. Darüber hinaus identifizierten sie spezifische Proteine, die „Gabeln der Signalverteilung“ – NOLC1 und TCOF1 – deren Arbeit und Phosphorylierung für die Tumorzellproliferation entscheidend sind.

Hintergrund der Studie

Tumore sind in ihrem „oberen“ Abbau unglaublich heterogen – einige werden durch RAS/RTK/PI3K beschleunigt, andere durch WNT/β-Catenin, Hormonrezeptoren oder Transkriptionsfaktoren der Linie aufgehalten. Aber sie alle haben ein gemeinsames Phänotyp: Zellen beginnen ungebremst zu wachsen und sich zu teilen. Daher entwickeln Onkologen schon seit langem die Idee, nach konvergenten „unteren“ Knotenpunkten zu suchen, an denen verschiedene onkogene Signalwege zusammenlaufen – solche Ziele haben ein potenziell breiteres Anwendungsspektrum und sind widerstandsfähiger gegen Resistenzen als ein gezielter Angriff nur auf den „oberen“ Treiber. Immer mehr Daten deuten darauf hin, dass solche Knotenpunkte oft zur Kontrolle der Ribosomenbiogenese und -translation werden, also zur „Proteinfabrik“ selbst, die das Wachstum und die damit verbundenen Signalkaskaden fördert.

In diesem Zusammenhang nimmt MYC, einer der Hauptregulatoren der Ribosomen-Gentranskription und Komponente des Translationsapparates, eine besondere Stellung ein. MYC beschleunigt die rRNA-Transkription, die Ribosomenassemblierung und schaltet den Zellstoffwechsel in den „Wachstumsmodus“, während onkogene Kinasekaskaden (mTORC1 usw.) dieselben Prozesse posttranslational feinabstimmen. Dieses Duett – „MYC + Kinasen“ – sorgt für eine gut koordinierte Beschleunigung der Ribosomenfabrik und der Proteinsynthese, die bei einer Vielzahl von Tumoren beobachtet wird und zunehmend als therapeutische Schwachstelle gilt.

Die wichtigsten „Schrauben“ dieser Fabrik sind die Nukleolusproteine NOLC1 und TCOF1 (Treacle). Sie dienen als Montageorte und Adapter für Polymerase I und modifizierende Komplexe und koordinieren die rRNA-Synthese und die Reifung ribosomaler Partikel. Ihre Konzentration und Phosphorylierung verändern sich unter onkogenen Reizen; TCOF1-Mutationen sind aus der Ribosomopathie (Treacher-Collins-Syndrom) bekannt, und die TCOF1- und NOLC1-Expression ist in vielen Tumoren erhöht – vom dreifach negativen Brustkrebs bis hin zu Kopf-Hals-Tumoren. Deshalb werden diese Proteine zunehmend sowohl als Proliferationsmarker als auch als Interventionspunkte betrachtet.

Eine neue Studie in Science Advances nimmt sich dieser Hypothese der „gemeinsamen Knoten“ direkt an: Die Autoren stellten ein multiomisches Puzzle zusammen – von ChIP-seq und Einzelzelltranskriptomik bis hin zu Phospho- und Chemoproteomik – und zeigten, dass eine Vielzahl onkogener Programme auf MYC und den ribosomalen Kreislauf zusammenlaufen, wobei frühe Ereignisse über posttranslationale Schalter und die nukleolären Regulatoren NOLC1/TCOF1 laufen. Diese Fokusverlagerung – von den „vorgelagerten“ Treibern zu den letzten Wachstumsknoten – setzt eine praktische Agenda: Das Testen von Kombinationen, die sowohl den Treiber als auch die ribosomale Achse (Pol I/Translationsinitiierung/nukleoläre Faktoren) betreffen, um Tumor-Bypässe umfassender abzudecken.

Warum ist das wichtig?

Genomische Kataloge enthalten Hunderte von „Krebsgenen“, und jeder Tumortyp liebt „seine“ Mutationen. Der Phänotyp ist jedoch bei allen überraschend ähnlich: unbegrenztes Wachstum und Langlebigkeit der Zellen. Die Arbeit liefert eine plausible Antwort auf dieses Paradoxon: Verschiedene Treiber drücken auf die gleichen Pedale der Biosynthese, erhöhen die Leistung der Ribosomenfabrik und den Start der Translation und kurbeln gleichzeitig MYC an. Das bedeutet, dass man, anstatt Dutzende von „oberen“ Treibern zu verfolgen, gemeinsame nachgelagerte Knotenpunkte anvisieren kann, die potenziell für viele Tumore gleichzeitig relevant sind.

Wie wurde das getestet?

Das Team verglich direkte Ziele onkogener Transkriptionsfaktoren (ER, AR/ERG, TCF4/β-Catenin, GLI/PAX3, FLI1 usw.) mit Expressionsdaten und GWAS-Assoziationen. Parallel dazu:

• behandelte Zellen mit zytostatischen Kinase-Inhibitoren und verwendete scRNA-seq, um Veränderungen herauszufiltern, die vor dem Zellzyklusarrest auftreten;
• führte zu frühen Zeitpunkten (≤2 h) Phosphoproteomik durch, um schnelle posttranslationale Ereignisse zu erfassen;
• Zur Dokumentation der Umlagerung der Komplexe wurde PISA (Proteinlöslichkeitstest) verwendet;
• bestätigte die Funktionalität wichtiger Stellen und Promotoren durch kompetitive Genombearbeitung (CGE). Das Ergebnis war überall dasselbe: Gemeinsam ist das MYC-Programm + Ribosomen/Translation, und die Phosphorylierung einer Reihe von Regulatoren geht den Transkriptionswellen voraus.

Die wichtigsten Ergebnisse in einer Liste

• MYC ist ein gemeinsamer transkriptioneller „Knotenpunkt“. Verschiedene onkogene TFs konvergieren, um MYC und CDK4/6 zu aktivieren; dies ist sowohl aus ChIP-seq- als auch aus GWAS-Signalen (MYC, CDKN2A/B) ersichtlich.
• Frühe Signale passieren Ribosomen. Bereits nach zwei Stunden verändert sich die Phosphorylierung der Ribosomenbiogenese und der Spleißproteine; transkriptionelle Effekte in „sensitiven“ Zellen treten erst später auf.
• NOLC1 und TCOF1 sind Marker und Regulatoren der Proliferation. Ihre Konzentrationen und Phosphorylierungen „markieren“ proliferierende Zonen in echten Tumoren (Plattenepithelkarzinom der Zunge), und Mutationen der regulatorischen Stellen in diesen Proteinen und in ihren MYC-Bindungsstellen beeinträchtigen die Fitness der Zellen.
• Die Kooperation der Onkogene hat eine biochemische Erklärung: Eine optimale Wachstumsaktivierung erfordert sowohl eine erhöhte Expression (über MYC) als auch eine präzise posttranslationale Abstimmung (über Kinasekaskaden) – und zwar an denselben ribosomalen Knotenpunkten.

Was ist neu an NOLC1/TCOF1-„Knoten“?

Traditionell sind diese Nukleolarproteine für ihre Beteiligung an der rRNA-Synthese und der Ribosomenassemblierung bekannt. Hier wird gezeigt, dass sie nicht nur Marker der Fabrikaktivität sind, sondern auch Konvergenzpunkte signalisieren:

• ihre Transkription gehört zu den MYC-Zielen erster Wahl;
• ihre Phosphorylierung ändert sich schnell und koordiniert, wenn onkogene Kinasen blockiert werden;
• Mutationen in Phosphorylierungsstellen brechen den proliferativen Vorteil in CGE-Tests;
• im Tumorgewebe sind sie es, die das proliferierende Kompartiment „abgrenzen“. All dies macht NOLC1/TCOF1 zu Kandidaten für universelle Biomarker der Wachstumsaktivität und potenzielle therapeutische Ziele.

Ribosomen, Stoffwechsel und Wachstum: Ein häufiges Szenario

Zusätzlich zum ribosomalen Zweig fanden die Autoren frühe Phosphosignale in Stoffwechselenzymen (z. B. in der Hexokinase HK2, wo die kritische Bedeutung von Y461 für das Wachstum durch Punktbearbeitung bestätigt wurde). Die Idee ist, dass das Wachstum eine synchrone Beschleunigung sowohl der Ribosomen-„Hardware“ als auch der Kraftstoffversorgung des Stoffwechsels ist und die Koordination über die Verbindung „MYC + Kinase“ erfolgt.

Warum brauchen Kliniken und Pharmaunternehmen das?

Wenn verschiedene Onkogene in dieselben nachgelagerten Prozesse einbezogen werden, ergeben sich drei praktische Möglichkeiten:

• Kombinierte Strategien: Zielen Sie auf den „Upstream“-Treiber (EGFR/MEK/PI3K) und die Ribosomen-/Translationsverbindung ab, an der die Signalwege zusammenlaufen (z. B. über die Regulierung der Translationsinitiierung, der Pol I/Ribosomenbiogenese, der NOLC1/TCOF1-Verbindungen).
• Proliferationsbiomarker: NOLC1/TCOF1 als Indikatoren einer aktiven Tumorfabrik in histo- und proteomischen Panels.
• Erklärung der Resistenz: Auch wenn ein Treiber gehemmt wird, können Zellen auf einen parallelen Kinase-Zweig „umschalten“, der Ausgangspunkt bleibt jedoch derselbe – Ribosomen/Translation → Ziel für einen „zusätzlichen“ Treffer.

Wo sind die Grenzen und wie geht es weiter?

Dies ist eine aussagekräftige, aber präklinische Studie mit Validierung an menschlichem Gewebe bei einem repräsentativen Krebstyp. Die nächsten Schritte liegen auf der Hand: (1) Validierung der Knoten in anderen Primärtumoren und PDX-Modellen, (2) Prüfung, welche medikamentösen Interventionen (Pol I, eIF-Knoten, rRNA-Regulatoren) mit der zielgerichteten Therapie synergistisch wirken, (3) Ausweitung von NOLC1/TCOF1 auf klinische Panels und Beobachtung des Zusammenhangs mit Behandlungserfolg und Überleben.

Kurz gesagt – drei Thesen zum Merken

• Verschiedene Onkogene – gemeinsame „nachgelagerte“ Ziele: MYC-Programm, Ribosomenassemblierung und -translation.
• NOLC1/TCOF1 sind Schlüsselknoten der Proliferation: sowohl transkriptionell als auch durch Phosphorylierung und im Tumorgewebe.
• Die onkogene Kooperation ist erklärbar: Expression (MYC) + Phosphorylierung (Kinasen) im selben ribosomalen Kreislauf.

Quelle: Kauko O. et al. Verschiedene Onkogene nutzen gemeinsame Mechanismen, um das Wachstum wichtiger menschlicher Krebsarten voranzutreiben. Science Advances, 20. August 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798