Aufklärung der zellulären Mechanismen der Parodontitis anhand eines verbesserten Tiermodells

Forscher der Tokyo Medical and Dental University (TMDU) haben eine Technik entwickelt, mit der sie die Entwicklung von Parodontitis im Laufe der Zeit detailliert analysieren können.

Parodontitis, vertreten durch Parodontitis, ist die häufigste Ursache für Zahnverlust und betrifft fast jeden fünften Erwachsenen weltweit. In den meisten Fällen entsteht dieser Zustand als Folge einer entzündlichen Reaktion auf eine bakterielle Infektion des Gewebes um die Zähne herum.

Wenn sich der Zustand verschlechtert, beginnt sich das Zahnfleisch zurückzuziehen und legt die Zahnwurzeln und Knochen frei. Insbesondere die Häufigkeit von Parodontitis nimmt mit dem Alter zu, und da die Lebenserwartung der Bevölkerung weltweit steigt, ist es wichtig, die zugrunde liegenden Ursachen und den Verlauf genau zu verstehen.

In einer in Nature Communications veröffentlichten Studie haben TMDU-Forscher einen Weg gefunden, dieses Ziel zu erreichen, indem sie ein weit verbreitetes Tiermodell zur Erforschung von Parodontitis verbesserten.

Die direkte Erforschung von Parodontitis beim Menschen ist schwierig. Daher greifen Wissenschaftler für die präklinische Forschung oft auf Tiermodelle zurück. Beispielsweise ermöglicht das „Mäuseligatur-induzierte Parodontitismodell“ seit seiner Einführung im Jahr 2012 Forschern, die zellulären Mechanismen zu untersuchen, die dieser Erkrankung zugrunde liegen.

Einfach ausgedrückt wird in diesem Modell Parodontitis künstlich herbeigeführt, indem Seidennähte an den Backenzähnen von Mäusen angebracht werden, was zu Plaqueansammlungen führt. Obwohl diese Methode bequem und effektiv ist, deckt sie nicht das vollständige Bild der Parodontitis ab.

Schematische Darstellung von entzündlichen Genexpressionsprofilen während Parodontitis und der Rolle der IL-33/ST2-Achse bei der Kontrolle akuter Entzündungen. Quelle: Tokyo Medical and Dental University.

„Obwohl parodontales Gewebe aus Zahnfleisch, parodontalem Ligament, Alveolarknochen und Zement besteht, wird die Analyse aufgrund technischer und quantitativer Einschränkungen normalerweise ausschließlich an Zahnfleischproben durchgeführt“, bemerkt der leitende Studienautor Anhao Liu. „Diese Probenentnahmestrategie begrenzt die Schlussfolgerungen, die aus diesen Studien gezogen werden können. Daher sind Methoden erforderlich, mit denen alle Gewebekomponenten gleichzeitig analysiert werden können.“

Um diese Einschränkung zu umgehen, entwickelte das Forschungsteam ein modifiziertes Modell einer durch Ligatur verursachten Parodontitis. Anstelle der klassischen Einzelligatur verwendeten sie eine Dreifachligatur am oberen linken Backenzahn männlicher Mäuse. Diese Strategie erweiterte den Bereich des Knochenverlusts ohne signifikante Knochenzerstörung um den zweiten Backenzahn herum und erhöhte so die Anzahl verschiedener Arten von Parodontalgewebe.

„Wir haben drei Hauptgewebetypen isoliert und die RNA-Ausbeute zwischen den beiden Modellen bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass das Dreifachligationsmodell die Ausbeute effektiv erhöhte, indem es die vierfache Menge an normalem periradikulärem Gewebe erreichte und eine hochauflösende Analyse verschiedener Gewebetypen unterstützte“, erklärt Sr. Dr. Mikihito Hayashi.

Nachdem die Wirksamkeit ihres modifizierten Modells bestätigt war, begannen die Forscher, die Auswirkungen von Parodontitis auf die Genexpression in verschiedenen Gewebetypen im Laufe der Zeit zu untersuchen, wobei sie sich auf Gene konzentrierten, die mit Entzündungen und Osteoklastendifferenzierung in Zusammenhang stehen.

Eine ihrer wichtigsten Erkenntnisse war, dass die Il1rl1-Genexpression im periradikulären Gewebe fünf Tage nach der Ligation signifikant höher war. Dieses Gen kodiert das ST2-Protein in Rezeptor- und Decoy-Isoformen, das an ein Zytokin namens IL-33 bindet, das an entzündlichen und immunregulatorischen Prozessen beteiligt ist.

Um weitere Einblicke in die Rolle dieses Gens zu gewinnen, induzierte das Team Parodontitis bei genetisch veränderten Mäusen, denen die Gene Il1rl1 oder Il33 fehlten. Diese Mäuse zeigten eine beschleunigte entzündliche Knochenzerstörung, was die schützende Rolle des IL-33/ST2-Signalwegs unterstreicht. Weitere Analysen von Zellen, die das ST2-Protein in seiner Rezeptorform mST2 enthielten, zeigten, dass die Mehrheit von Makrophagen abstammte.

„Makrophagen werden im Allgemeinen in zwei Haupttypen eingeteilt, entzündungsfördernd und entzündungshemmend, je nach ihrer Aktivierung. Wir fanden heraus, dass mST2-exprimierende Zellen insofern einzigartig sind, als sie gleichzeitig einige Marker beider Makrophagentypen exprimieren“, kommentiert der leitende Autor Dr. Takanori Iwata. „Diese Zellen waren vor dem Beginn der Entzündung im periradikulären Gewebe vorhanden, daher nannten wir sie ‚residente parodontale Makrophagen‘.“

Zusammengenommen zeigen die Ergebnisse dieser Studie die Leistungsfähigkeit des modifizierten Tiermodells, um Parodontitis in einem detaillierteren Maßstab bis auf die biomolekulare Ebene zu untersuchen.

„Wir schlagen die Möglichkeit eines neuen molekularen Signalwegs vor, IL-33/ST2, der Entzündungen und Knochenzerstörung bei Parodontitis reguliert, zusammen mit spezifischen Makrophagen im periradikulären Gewebe, das stark an Parodontitis beteiligt ist. Dies wird hoffentlich zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien und Präventionsmethoden führen“, schließt der leitende Autor Dr. Tomoki Nakashima.