Hauptfunktionseinheiten der Haut, die an der Heilung von Hautdefekten und Narbenbildung beteiligt sind

Es gibt viele Haftmoleküle – sie alle bilden ein Stütznetzwerk, entlang dem sich die Zellen bewegen, indem sie an bestimmte Rezeptoren auf der Oberfläche der Zellmembranen binden und mithilfe von Mediatoren Informationen aneinander übermitteln: Zytokine, Wachstumsfaktoren, Stickstoffmonoxid usw.

Basale Keratinozyten

Der basale Keratinozyt ist nicht nur die Mutterzelle der Epidermis, aus der alle darüber liegenden Zellen entstehen, sondern auch ein mobiles und leistungsfähiges bioenergetisches System. Er produziert eine Vielzahl biologisch aktiver Moleküle, wie z. B. den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), insulinähnliche Wachstumsfaktoren (IGF), Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF), den Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF), den Makrophagen-Wachstumsfaktor (MDGF), den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), den transformierenden Wachstumsfaktor Alpha (TGF-a) usw. Nachdem sie durch Informationsmoleküle von der Schädigung der Epidermis erfahren haben, beginnen sich basale Keratinozyten und Kambialzellen der Schweißdrüsen und Haarfollikel aktiv zu vermehren und sich entlang des Wundgrundes zu bewegen, um diese zu epithelisieren. Stimuliert durch Wunddetritus, Entzündungsmediatoren und Fragmente zerstörter Zellen synthetisieren sie aktiv Wachstumsfaktoren, die die Wundheilung beschleunigen.

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Kollagen

Der wichtigste Strukturbestandteil von Binde- und Narbengewebe ist Kollagen. Kollagen ist das am häufigsten vorkommende Protein bei Säugetieren. Es wird in der Haut von Fibroblasten aus freien Aminosäuren in Gegenwart eines Cofaktors – Ascorbinsäure – synthetisiert und macht fast ein Drittel der Gesamtmasse menschlicher Proteine aus. Es enthält Prolin, Lysin, Methionin und Tyrosin in geringen Mengen. Glycin macht 35 % aus, Hydroxyprolin und Hydroxylysin jeweils 22 %. Etwa 40 % davon befinden sich in der Haut, wo es durch die Kollagentypen I, III, IV, V und VII vertreten ist. Jeder Kollagentyp hat seine eigenen strukturellen Merkmale, seine bevorzugte Lokalisation und erfüllt dementsprechend unterschiedliche Funktionen. Kollagen Typ III besteht aus dünnen Fibrillen und wird in der Haut als retikuläres Protein bezeichnet. Es kommt in größeren Mengen im oberen Teil der Dermis vor. Kollagen Typ I ist das am häufigsten vorkommende menschliche Kollagen; es bildet dickere Fibrillen in den tiefen Schichten der Dermis. Kollagen Typ IV ist ein Bestandteil der Basalmembran. Kollagen Typ V ist Bestandteil der Blutgefäße und aller Schichten der Dermis, Kollagen Typ VII bildet „verankernde“ Fibrillen, die die Basalmembranen mit der Papillarschicht der Dermis verbinden.

Die Grundstruktur von Kollagen ist eine Triplett-Polypeptidkette, die eine Tripelhelixstruktur bildet, die aus Alpha-Ketten unterschiedlichen Typs besteht. Es gibt 4 Arten von Alpha-Ketten, ihre Kombination bestimmt den Kollagentyp. Jede Kette hat ein Molekulargewicht von etwa 120.000 kDa. Die Enden der Ketten sind frei und nehmen nicht an der Bildung der Helix teil, daher reagieren diese Stellen empfindlich auf proteolytische Enzyme, insbesondere auf Kollagenase, die spezifisch die Bindungen zwischen Glycin und Hydroxyprolin aufbricht. In Fibroblasten liegt Kollagen in Form von Tripletthelices von Prokollagen vor. Nach der Expression in der interzellulären Matrix wird Prokollagen in Tropokollagen umgewandelt. Tropokollagenmoleküle sind mit einem Versatz von 1/4 ihrer Länge miteinander verbunden, durch Disulfidbrücken fixiert und erhalten so eine streifenförmige, im Elektronenmikroskop sichtbare Streifung. Nach der Freisetzung der Kollagenmoleküle (Tropokollagen) in die extrazelluläre Umgebung sammeln sie sich zu Kollagenfasern und -bündeln, die dichte Netzwerke bilden und so ein starkes Gerüst in der Dermis und Hypodermis schaffen.

Subfibrillen gelten als kleinste Struktureinheit reifen Kollagens der menschlichen Dermis. Sie haben einen Durchmesser von 3–5 µm und sind spiralförmig entlang der Fibrille angeordnet, die als Strukturelement von Kollagen 2. Ordnung gilt. Fibrillen haben einen Durchmesser von 60 bis 110 µm. Zu Bündeln gruppierte Kollagenfibrillen bilden Kollagenfasern. Der Durchmesser einer Kollagenfaser beträgt 5–7 µm bis 30 µm. Eng beieinander liegende Kollagenfasern bilden Kollagenbündel. Aufgrund der Komplexität der Kollagenstruktur und der spiralförmigen Triplettstrukturen, die durch Querverbindungen unterschiedlicher Ordnung verbunden sind, dauern Synthese und Abbau von Kollagen lange, bis zu 60 Tage.

Bei Hauttraumata, die stets mit Hypoxie, Ansammlung von Zerfallsprodukten und freien Radikalen in der Wunde einhergehen, nimmt die proliferative und synthetische Aktivität der Fibroblasten zu, die darauf mit einer erhöhten Kollagensynthese reagieren. Es ist bekannt, dass die Bildung von Kollagenfasern bestimmte Bedingungen erfordert. So beschleunigen ein leicht saures Milieu, bestimmte Elektrolyte, Chondroitinsulfat und andere Polysaccharide die Fibrillogenese. Vitamin C, Katecholamine, ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Linolsäure, hemmen die Kollagenpolymerisation. Die Selbstregulation der Kollagensynthese und des -abbaus wird auch durch Aminosäuren reguliert, die im interzellulären Milieu vorkommen. So hemmt das Polykation Poly-L-Lysin die Kollagenbiosynthese, und das Polyanion Poly-L-Glutamat stimuliert sie. Da die Zeit der Kollagensynthese länger dauert als die Zeit ihres Abbaus, kommt es in der Wunde zu einer erheblichen Ansammlung von Kollagen, das zur Grundlage der künftigen Narbe wird. Der Abbau von Kollagen erfolgt mit Hilfe der fibrinolytischen Aktivität spezieller Zellen und spezifischer Enzyme.

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Kollagenase

Das spezifische Enzym zum Abbau der in der Haut am häufigsten vorkommenden Kollagentypen I und III ist die Kollagenase. Enzyme wie Elastase, Plasminogen und andere spielen eine unterstützende Rolle. Kollagenase reguliert die Kollagenmenge in der Haut und im Narbengewebe. Man geht davon aus, dass die Größe der Narbe, die nach der Wundheilung auf der Haut verbleibt, hauptsächlich von der Aktivität der Kollagenase abhängt. Sie wird von Epidermiszellen, Fibroblasten, Makrophagen und Eosinophilen produziert und ist eine Metalloproteinase. Fibroblasten, die an der Zerstörung kollagenhaltiger Strukturen beteiligt sind, heißen Fibroklasten. Einige Fibroklasten scheiden nicht nur Kollagenase aus, sondern absorbieren und verwerten auch Kollagen. Abhängig von der spezifischen Situation der Wunde, dem Zustand des Makroorganismus, der Rationalität der Behandlungsmaßnahmen, dem Vorhandensein einer Begleitflora überwiegen in der Verletzungszone entweder Fibrinogenese- oder Fibroklaseprozesse, d. h. die Synthese oder Zerstörung kollagenhaltiger Strukturen. Wenn keine frischen, Kollagenase produzierenden Zellen mehr in den Entzündungsherd eindringen und alte diese Fähigkeit verlieren, ist die Voraussetzung für die Ansammlung von Kollagen gegeben. Außerdem ist eine hohe Kollagenaseaktivität im Entzündungsherd keine Garantie für die Optimierung der Reparaturprozesse und schützt die Wunde nicht vor fibrösen Transformationen. Die Aktivierung fibrolytischer Prozesse wird oft als Verschlimmerung der Entzündung und deren Chronisierung angesehen, während das Überwiegen der Fibrogenese als deren Abschwächung gilt. Die Fibrogenese oder die Bildung von Narbengewebe an der Stelle einer Hautverletzung erfolgt hauptsächlich unter Beteiligung von Mastzellen, Lymphozyten, Makrophagen und Fibroblasten. Das auslösende vasoaktive Moment wird mit Hilfe von Mastzellen durchgeführt, biologisch aktiven Substanzen, die dabei helfen, Lymphozyten zur Läsion zu locken. Gewebezerfallsprodukte aktivieren T-Lymphozyten, die Makrophagen über Lymphokine mit dem Fibroblastenprozess verbinden oder Makrophagen direkt mit Proteasen (Nekrohormonen) stimulieren. Mononukleäre Zellen stimulieren nicht nur die Fibroblastenfunktion, sondern hemmen sie auch, indem sie als echte Regulatoren der Fibrogenese wirken und Entzündungsmediatoren und andere Proteasen freisetzen.

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Mastzellen

Mastzellen sind pleomorphe Zellen mit großen runden oder ovalen Kernen und hyperchrom gefärbten basophilen Granula im Zytoplasma. Sie kommen in großen Mengen in der oberen Dermis und um die Blutgefäße herum vor. Sie sind eine Quelle biologisch aktiver Substanzen (Histamin, Prostaglandin E2, chemotaktische Faktoren, Heparin, Serotonin, Plättchenwachstumsfaktor usw.). Bei einer Hautschädigung geben Mastzellen diese in die extrazelluläre Umgebung ab und lösen dort eine erste kurzfristige vasodilatatorische Reaktion aus. Histamin ist ein potenter vasoaktiver Wirkstoff, der zur Vasodilatation und erhöhten Durchlässigkeit der Gefäßwand, insbesondere der postkapillären Venolen, führt. 1891 bewertete II. Mechnikov diese Reaktion als protektiv, um Leukozyten und anderen immunkompetenten Zellen den Zugang zur Läsion zu erleichtern. Darüber hinaus stimuliert sie die Syntheseaktivität von Melanozyten, die mit der häufig auftretenden posttraumatischen Pigmentierung in Verbindung gebracht wird. Es stimuliert außerdem die Mitose der Epidermiszellen, einen der Schlüsselmomente der Wundheilung. Heparin wiederum verringert die Durchlässigkeit der Interzellularsubstanz. Mastzellen sind somit nicht nur Regulatoren vaskulärer Reaktionen im Verletzungsbereich, sondern auch interzellulärer Interaktionen und damit immunologischer, schützender und reparativer Prozesse in der Wunde.

Makrophagen

Im Prozess der Fibrogenese, also bei der Wundheilung, spielen Lymphozyten, Makrophagen und Fibroblasten eine entscheidende Rolle. Andere Zellen spielen eine unterstützende Rolle, da sie die Funktion der Triade (Lymphozyten, Makrophagen, Fibroblasten) durch Histamin und biogene Amine beeinflussen können. Zellen interagieren miteinander und mit der extrazellulären Matrix durch Membranrezeptoren, adhäsive interzelluläre und zelluläre Matrixmoleküle sowie Mediatoren. Die Aktivität von Lymphozyten, Makrophagen und Fibroblasten wird auch durch Gewebezerfallsprodukte stimuliert, T-Lymphozyten verbinden Makrophagen über Lymphokine mit dem Fibroblastenprozess oder stimulieren Makrophagen direkt mit Proteasen (Nekrohormonen). Makrophagen wiederum stimulieren nicht nur die Funktionen von Fibroblasten, sondern hemmen sie auch durch die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und anderen Proteasen. In der Phase der Wundheilung sind Makrophagen die wichtigsten aktiven Zellen. Sie sind aktiv an der Reinigung der Wunde von Zelltrümmern und bakteriellen Infektionen beteiligt und fördern die Wundheilung.

Die Funktion der Makrophagen in der Epidermis übernehmen auch Langerhans-Zellen, die sich ebenfalls in der Dermis befinden. Bei einer Hautschädigung werden auch die Langerhans-Zellen geschädigt und setzen Entzündungsmediatoren wie lysosomale Enzyme frei. Gewebemakrophagen oder Histiozyten machen etwa 25 % der Zellbestandteile des Bindegewebes aus. Sie synthetisieren eine Reihe von Mediatoren, Enzymen, Interferonen, Wachstumsfaktoren, Komplementproteinen, Tumornekrosefaktor, besitzen eine hohe phagozytische und bakterizide Aktivität usw. Bei einer Hautverletzung steigt der Stoffwechsel in den Histiozyten stark an, sie nehmen an Größe zu, ihre bakterizide, phagozytische und synthetische Aktivität nimmt zu, wodurch eine große Anzahl biologisch aktiver Moleküle in die Wunde gelangt.

Es wurde festgestellt, dass der Fibroblasten-Wachstumsfaktor, der epidermale Wachstumsfaktor und der insulinähnliche Faktor, die von Makrophagen abgesondert werden, die Wundheilung beschleunigen, während der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGF-B) die Bildung von Narbengewebe stimuliert. Die Aktivierung der Makrophagenaktivität oder die Blockierung bestimmter Rezeptoren der Zellmembranen kann den Prozess der Hautreparatur regulieren. So ist es zum Beispiel durch die Verwendung von Immunstimulanzien möglich, Makrophagen zu aktivieren und so die unspezifische Immunität zu erhöhen. Es ist bekannt, dass Makrophagen Rezeptoren haben, die mannose- und glucosehaltige Polysaccharide (Mannane und Glucane) erkennen, die in Aloe Vera enthalten sind, daher ist der Wirkungsmechanismus von Aloe-Präparaten, die bei langfristig nicht heilenden Wunden, Geschwüren und Akne angewendet werden, klar.

Fibroblasten

Die Grundlage und am weitesten verbreitete Zellform des Bindegewebes sind Fibroblasten. Zu den Funktionen von Fibroblasten gehört die Produktion von Kohlenhydrat-Protein-Komplexen (Proteoglykanen und Glykoproteinen), die Bildung von Kollagen, Retikulin und elastischen Fasern. Fibroblasten regulieren den Stoffwechsel und die strukturelle Stabilität dieser Elemente, einschließlich ihres Katabolismus, der Modellierung ihrer „Mikroumgebung“ und der epithelial-mesenchymalen Interaktion. Fibroblasten produzieren Glykosaminoglykane, von denen Hyaluronsäure die wichtigste ist. In Kombination mit den faserigen Komponenten der Fibroblasten bestimmen sie auch die räumliche Struktur (Architektonik) des Bindegewebes. Die Population der Fibroblasten ist heterogen. Fibroblasten unterschiedlichen Reifegrades werden in schlecht differenzierte, junge, reife und inaktive Fibroblasten unterteilt. Zu den reifen Formen gehören Fibroklasten, bei denen der Prozess der Kollagenlyse gegenüber seiner Produktion überwiegt.

In den letzten Jahren wurde die Heterogenität des „Fibroblastensystems“ präzisiert. Es wurden drei mitotisch aktive Vorläufer von Fibroblasten gefunden – die Zelltypen MFI, MFII, MFIII und drei postmitotische Fibrozyten – PMFIV, PMFV, PMFVI. Durch Zellteilungen differenziert sich MFI sukzessive in MFII, MFIII und PMMV, PMFV, PMFVI. PMFVI zeichnet sich durch die Fähigkeit aus, Kollagen der Typen I, III und V, Progeoglykane und andere Komponenten der interzellulären Matrix zu synthetisieren. Nach einer Phase hoher Stoffwechselaktivität degeneriert PMFVI und erleidet Apoptose. Das optimale Verhältnis zwischen Fibroblasten und Fibrozyten beträgt 2:1. Während sich Fibroblasten ansammeln, verlangsamt sich ihr Wachstum aufgrund des Teilungsstopps reifer Zellen, die auf Kollagenbiosynthese umgestellt haben. Kollagenabbauprodukte stimulieren dessen Synthese nach dem Rückkopplungsprinzip. Aufgrund der Erschöpfung der Wachstumsfaktoren sowie der Produktion von Wachstumshemmern – Chalone – durch die Fibroblasten selbst können sich keine neuen Zellen mehr aus Vorläuferzellen bilden.

Bindegewebe ist reich an Zellelementen, aber das Spektrum der Zellformen ist bei chronischen Entzündungen und Fibrosierungsprozessen besonders groß. So treten in Keloidnarben atypische, riesige, pathologische Fibroblasten mit einer Größe von 10 x 45 bis 12 x 65 µm auf, die ein pathognomonisches Zeichen für Keloide sind. Aus hypertrophen Narben gewonnene Fibroblasten werden von manchen Autoren aufgrund hoch entwickelter Bündel aktinischer Filamente, deren Bildung mit der Verlängerung der Fibroblastenform einhergeht, als Myofibroblasten bezeichnet. Diese Aussage kann jedoch angefochten werden, da alle Fibroblasten in vivo, insbesondere in Narben, eine längliche Form haben und ihre Fortsätze manchmal mehr als das Zehnfache der Größe des Zellkörpers betragen. Dies erklärt sich durch die Dichte des Narbengewebes und die Beweglichkeit der Fibroblasten. Sie bewegen sich entlang der Bündel von Kollagenfasern in der dichten Masse der Narbe in einer unbedeutenden Menge interstitieller Substanz. Sie dehnen sich entlang ihrer Achse aus und verwandeln sich manchmal in dünne spindelförmige Zellen mit sehr langen Fortsätzen.

Die erhöhte mitotische und synthetische Aktivität von Fibroblasten nach einem Hauttrauma wird zunächst durch Gewebeabbauprodukte, freie Radikale, dann durch Wachstumsfaktoren stimuliert: (PDGF)-Thrombozyten-Wachstumsfaktor, Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), dann iMDGF-Makrophagen-Wachstumsfaktor. Fibroblasten selbst synthetisieren Proteasen (Kollagenase, Hyaluronidase, Elastase), Plättchen-Wachstumsfaktor, Transforming Growth Factor-Beta, Epidermalen Wachstumsfaktor, Kollagen, Elastin usw. Die Reorganisation von Granulationsgewebe in Narbengewebe ist ein komplexer Prozess, der auf einem sich ständig verändernden Gleichgewicht zwischen Kollagensynthese und dessen Zerstörung durch Kollagenase basiert. Abhängig von der spezifischen Situation produzieren Fibroblasten entweder Kollagen oder sezernieren Kollagenase unter dem Einfluss von Proteasen und vor allem Plasminogenaktivator. Das Vorhandensein junger, undifferenzierter Formen von Fibroblasten; Riesige, pathologische, funktionell aktive Fibroblasten sorgen zusammen mit einer übermäßigen Kollagenbiosynthese für das stetige Wachstum von Keloidnarben.

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Hyaluronsäure

Es handelt sich um ein natürliches Polysaccharid mit hohem Molekulargewicht (1.000.000 Dalton), das in der interstitiellen Substanz enthalten ist. Hyaluronsäure ist nicht artspezifisch und hydrophil. Eine wichtige physikalische Eigenschaft der Hyaluronsäure ist ihre hohe Viskosität, durch die sie als Kitt wirkt und Kollagenbündel und -fibrillen aneinander und an die Zellen bindet. Der Raum zwischen Kollagenfibrillen, kleinen Gefäßen und Zellen ist mit einer Hyaluronsäurelösung gefüllt. Hyaluronsäure umhüllt kleine Gefäße, stärkt deren Wände und verhindert das Austreten von flüssigem Blut in das umliegende Gewebe. Sie hat vor allem eine Stützfunktion, indem sie die Widerstandsfähigkeit von Gewebe und Haut gegenüber mechanischen Einflüssen erhält. Hyaluronsäure ist ein starkes Kation, das im Interstitium aktiv Anionen bindet. Daher hängen Austauschprozesse zwischen dem Zell- und Extrazellulärraum sowie proliferative Prozesse in der Haut vom Zustand der Glykosaminoglykane und der Hyaluronsäure ab. Ein Molekül Hyaluronsäure hat die Fähigkeit, etwa 500 Wassermoleküle an sich zu binden, was die Grundlage für die Hydrophilie und Feuchtigkeitskapazität des Interstitiums bildet.

Hyaluronsäure kommt in größeren Mengen in der Papillarschicht der Dermis, der Körnerschicht der Epidermis sowie entlang der Gefäße und Hautanhangsgebilde vor. Aufgrund zahlreicher Carboxylgruppen ist das Hyaluronsäuremolekül negativ geladen und kann sich in einem elektrischen Feld bewegen. Die Depolymerisation der Säure erfolgt durch das Enzym Hyaluronidase (Lidase), das in zwei Schritten wirkt. Zuerst depolymerisiert das Enzym das Molekül und spaltet es dann in kleine Fragmente. Dadurch nimmt die Viskosität der von der Säure gebildeten Gele stark ab und die Durchlässigkeit der Hautstrukturen nimmt zu. Aufgrund dieser Eigenschaften können Bakterien, die Hyaluronidase synthetisieren, die Hautbarriere leicht überwinden. Hyaluronsäure hat eine stimulierende Wirkung auf Fibroblasten, fördert deren Migration und aktiviert die Kollagensynthese, wirkt desinfizierend, entzündungshemmend und wundheilend. Darüber hinaus hat sie antioxidative, immunstimulierende Eigenschaften und bildet keine Komplexe mit Proteinen. Da es sich in Form eines stabilen Gels mit Wasser im Interzellularraum des Bindegewebes befindet, sorgt es für den Abtransport von Stoffwechselprodukten über die Haut.

Fibronektin

Im Zuge der Beendigung der Entzündungsreaktion wird die Bindegewebsmatrix wiederhergestellt. Einer der wichtigsten Strukturbestandteile der extrazellulären Matrix ist das Glykoprotein Fibronektin. Fibroblasten und Makrophagen der Wunde sezernieren aktiv Fibronektin, um die Wundkontraktion zu beschleunigen und die Basalmembran wiederherzustellen. Die elektronenmikroskopische Untersuchung von Wundfibroblasten zeigt eine große Anzahl paralleler Bündel zellulärer Fibronektinfilamente, weshalb einige Forscher Wundfibroblasten Myofibroblasten nannten. Als Adhäsionsmolekül, das in zwei Formen vorkommt – zellulär und plasmatisch –, fungiert Fibronektin in der interzellulären Matrix als „Sparren“ und sorgt für eine starke Haftung der Fibroblasten an der Bindegewebsmatrix. Zelluläre Fibronektinmoleküle binden über Disulfidbrücken aneinander und füllen zusammen mit Kollagen, Elastin und Glykosaminoglykanen die interzelluläre Matrix. Während der Wundheilung fungiert Fibronektin als primäres Gerüst, das eine bestimmte Ausrichtung von Fibroblasten und Kollagenfasern in der Reparaturzone bewirkt. Es bindet Kollagenfasern über aktinische Bündel von Fibroblastenfilamenten an Fibroblasten. Somit kann Fibronektin als Regulator des Gleichgewichts fibroblastischer Prozesse wirken, indem es Fibroblasten anzieht, an Kollagenfibrillen bindet und deren Wachstum hemmt. Man kann sagen, dass aufgrund von Fibronektin die Phase der entzündlichen Infiltration in der Wunde selbst in das granulomatös-fibröse Stadium übergeht.

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