Wirkung von Medikamenten auf den Fötus

Das Problem der Beurteilung der möglichen negativen Auswirkungen von Arzneimitteln auf den Fötus ist einer der schwierigsten im Umgang mit einer sicheren Pharmakotherapie, sowohl vor als auch während der Schwangerschaft. Nach der Literatur haben derzeit 10 bis 18% der Kinder eine gewisse Abweichung in der Entwicklung. In 2/3 Fällen kongenitaler Anomalien kann der zugrunde liegende ätiologische Faktor in der Regel nicht festgestellt werden. Es wird angenommen, dass dies kombinierte (einschließlich medizinische) Wirkungen und insbesondere genetische Störungen und andere Defekte des erblichen Apparates sind. Jedoch sind nicht weniger als 5% der Anomalien durch ihren direkten kausalen Zusammenhang mit der Verwendung von Medikamenten während der Schwangerschaft festgestellt.

[1]

Die Geschichte des Studiums der Auswirkungen von Drogen auf den Fötus

In den frühen 60-er Jahren des XX Jahrhunderts, als Europa fast 10 000 Kinder mit Phokomelie geboren wurde bewiesen, dass die Beziehung Deformitäten der Aufnahme während der Schwangerschaft Tranquilizer Thalidomid, das heißt es, dass die Drogen teratogenesis gegründet wurde. Es ist charakteristisch, dass die präklinischen Studien an verschiedenen Nagetierarten keine teratogene Wirkung zeigten. Daher werden derzeit die meisten Entwickler neuer Arzneimittel in Abwesenheit von embryo, teratogenen und embryonalen Material im Experiment immer noch lieber nicht während der Schwangerschaft empfehlen, die vollständige Sicherheit des Medikaments nach einer statistischen Auswertung der Nutzung von schwangeren zu bestätigen,

In den späten 60-er Jahren wurde die Tatsache der Teratogenese der Droge festgestellt, die von anderer Art war. Es wurde festgestellt, dass viele Fälle von Plattenepithelkarzinomen Vaginalkrebs in der Adoleszenz und im jungen Alter sind bei Mädchen, der Mütter während der Schwangerschaft Diäthylstilböstrol nahm registriert - eine synthetische Droge nicht-steroidale Struktur mit einer ausgeprägten Östrogen-Wirkung. In weiteren ergab, dass neben Tumoren solche Mädchen häufig verschiedene Anomalien der Geschlechtsorgane (sattelförmigen oder T-förmigen Uterus, Uterushypoplasie, Zervixstenose) erkennen, während der männliche Fötus Medikament die Entwicklung von Zysten Epididymis verursacht, ihre Hypoplasie und Kryptorchismus in postnatale Periode. Mit anderen Worten, es ist erwiesen, dass die Nebenwirkungen von Drogenkonsum während der Schwangerschaft registriert werden können, nicht nur in dem Fötus und Neugeborenen, sondern auch nach einem ausreichend langen Zeitraum zu entwickeln.

In den späten 80er Jahren - Anfang der 90er-er Jahren in der experimentellen Untersuchung der Eigenschaften von Auswirkungen auf den Fötus einer Reihe von Hormonen (erste - synthetische Gestagene, und dann einige Glucocorticoide), die von den schwangeren Frauen ernannt hat, dass die so genannte Verhaltens teratogenesis etabliert. Sein Wesen liegt in der Tatsache, dass bis zu 13 bis 14 Wochen der Schwangerschaft sind keine Geschlechtsunterschiede in der Struktur, metabolische und physiologische Indikatoren des fetalen Gehirns. Erst nach etoyu Leben beginnen zu Individuen erscheinen spezifische, männliche oder weibliche Eigenschaften, die zwischen dem Verhalten, Aggressivität, Radfahren (für Frauen) oder Azyklizität (für Männer) weitere Unterschiede zu bestimmen, die Produktion von Sexualhormonen, die offensichtlich mit der Reihenschaltung des hereditären verbunden ist deterministische Mechanismen, die die sexuelle, einschließlich psychologische, Differenzierung des männlichen oder weiblichen Organismus bestimmen, der sich in der Zukunft bildet.

Also, wenn auf den ersten Drogen teratogenesis wörtlich verstanden (teratos - freak, Genesis - Entwicklung) und auf die Fähigkeit von Drogen während der Schwangerschaft verursachen grobe anatomische Anomalien der Entwicklung in den letzten Jahren, mit der Anhäufung von Tatsachenmaterial, Bedeutung des Begriffs verwendet verknüpft ist erheblich erweitert und zur Zeit Teratogene sind jene Substanzen, deren Verwendung vor oder während der Schwangerschaft die Entwicklung von strukturellen Störungen, metabolischen oder physiologischen Dysfunktion verursacht, psychische oder Verhaltensreaktionen beim Neugeborenen zum Zeitpunkt seiner Geburt oder in der postnatalen Periode.

Die Ursache der Teratogenese in einer Reihe von Fällen können Mutationen in den Elternzellen der Eltern sein. Mit anderen Worten, (durch Auswirkungen auf den Eltern aus lange vor dem Beginn der Schwangerschaft) die teratogene Wirkung in diesem Fall indirekt (durch Mutation) und verzögert. In solchen Fällen wird das Ei befruchtet kann unzureichend sein, die automatisch entweder führt zu der Unmöglichkeit seiner Konzeption oder deren abnormalen Entwicklung nach der Befruchtung, die ich wiederum in spontaner Beendigung oder Embryoentwicklung oder Bildung bestimmter Anomalien des Fötus führen. Ein Beispiel ist die Verwendung von Methotrexat bei Frauen im Hinblick auf eine konservative Behandlung von Eileiterschwangerschaften. Wie andere zytotoxische Medikamente unterdrückt das Medikament die Mitose und hemmt das Wachstum von aktiv proliferierenden Zellen, einschließlich Genitalzellen. Schwangerschaft in solchen Frauen tritt mit einem hohen Risiko von Anomalien der fetalen Entwicklung auf. Wegen der Pharmakodynamik von Anti-Krebs-Mittel nach ihnen bei Frauen im gebärfähigen Alter Anwendung wird das Risiko, ein Kind mit Fehlbildungen bleiben, die berücksichtigt werden sollten, wenn eine Schwangerschaft bei diesen Patienten zu planen. Nach der antineoplastischen Therapie, Frauen im gebärfähigen Alter sollten zu einer Gruppe von Risiko von Missbildungen des Fötus bezeichnet werden, die weiterhin eine pränatale Diagnose erfordert, von den frühen Schwangerschaft beginnen.

Sie stellen eine gewisse Gefahr und Zubereitungen mit verlängerter Wirkung, die, wenn sie in eine nicht-schwangere Frau, eine lange Zeit im Blut eingeführt und eine negative Wirkung auf den Fötus während der Schwangerschaft während dieser Zeit haben kann. Zum Beispiel Etretinat - ein Metabolit Acitretin, ein synthetisches Analogon von Retinsäure, die in den letzten Jahren für die Behandlung von Psoriasis und angeborene Ichthyose weit verbreitet ist, - hat eine Halbwertszeit von 120 Tagen in dem Experiment eine teratogene Wirkung hat. Wie andere synthetische Retinoide gehört er zu einer Klasse von Substanzen, ist es absolut kontra für den Einsatz während der Schwangerschaft, da es Anomalien der Gliedmaßen, Knochen des Gesichts und des Schädels, Herz, Zentralnerven, Harn- und Fortpflanzungssystem, hypoplastische Ohren verursacht.

Als Kontrazeption wird das synthetische Progestin Medroxyprogesteron in Form eines Depots verwendet. Eine einzige Injektion bietet einen kontrazeptiven Effekt für 3 Monate, aber später, wenn das Medikament diese Wirkung nicht mehr hat, sind seine Spuren für 9-12 Monate im Blut gefunden. Synthetische Gestagen gehören ebenfalls zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die in der Schwangerschaft absolut kontraindiziert sind. Im Falle der Verweigerung der Verwendung der Droge vor dem Zeitpunkt der sicheren Schwangerschaft, die Patienten für 2 Jahre sollten andere Methoden der Kontrazeption verwenden.

Wie wirken sich Medikamente auf den Fötus aus?

Meistens sind fetale Entwicklungsstörungen das Ergebnis einer unkorrekten Entwicklung einer befruchteten Eizelle aufgrund ungünstiger Faktoren, insbesondere von Medikamenten. In diesem Fall ist die Einwirkungsdauer dieses Faktors von großer Bedeutung. Anwendbar auf eine Person unterscheiden drei solcher Perioden:

1. bis zu 3 Wochen. Schwangerschaft (Blastogenesephase). Es ist durch schnelle Segmentierung der Zygote, Bildung von Blastomeren und Blastozysten gekennzeichnet. Aufgrund der Tatsache, dass es in dieser Periode keine Differenzierung der einzelnen Organe und Systeme des Embryos gibt, wurde lange Zeit geglaubt, dass der Embryo zu dieser Zeit gegen Medikamente unempfindlich ist. Später wurde bewiesen, dass die Wirkung von Drogen in den frühesten Stadien der Schwangerschaft, obwohl nicht von der Entwicklung von groben Anomalien der Embryonalentwicklung begleitet, aber in der Regel zu seinem Tod (embryoletale Wirkung) und Spontanabort führt. Da die medizinische Wirkung in solchen Fällen bereits vor dem Feststellen der Schwangerschaft festgestellt wird, bleibt der Umstand der Schwangerschaftsunterbrechung oft von einer Frau unbemerkt oder wird als Verzögerung einer erneuten Menstruation angesehen. Eine detaillierte histologische und embryologische Analyse der Abtreibung zeigte, dass die Wirkung von Drogen während dieser Zeit hauptsächlich durch allgemeine Toxizität gekennzeichnet ist. Es ist auch bewiesen, dass eine Reihe von Substanzen in diesem Zeitraum aktive Teratogene sind (Cyclophosphamid, Östrogene);
2. Die 4-9. Schwangerschaftswoche (Organogenese) gilt als die kritischste Zeit für die Induktion von Geburtsfehlern beim Menschen. Während dieser Zeit erfolgt eine intensive Zerkleinerung der Keimzellen, deren Migration und Differenzierung in verschiedene Organe. Am 56. Tag (10 Wochen) der Schwangerschaft bilden sich neben den Nerven-, Genital- und Sinnesorganen die Hauptorgane und -systeme, deren Histogenese bis zu 150 Tage anhält. Während dieser Zeit werden fast alle Medikamente vom Blut der Mutter auf den Embryo übertragen und ihre Konzentration im Blut der Mutter und des Fötus ist fast gleich. Gleichzeitig sind die fötalen Zellstrukturen empfindlicher gegenüber der Wirkung von Medikamenten als die Zellen des mütterlichen Organismus, wodurch eine normale Morphogenese gestört und angeborene Fehlbildungen gebildet werden können;
3. fetale Periode, an deren Anfang bereits die Differenzierung der Grundorgane stattgefunden hat, ist durch Histogenese und fetales Wachstum gekennzeichnet. Während dieser Zeit ist bereits eine Biotransformation von medizinischen Präparaten im Mutter-Plazenta-Fötus-System im Gange. Die gebildete Plazenta beginnt, die Barrierefunktion zu erfüllen, und daher ist die Konzentration des Arzneimittels im Fötus gewöhnlich niedriger als im Körper der Mutter. Die negative Wirkung von Medikamenten während dieser Periode verursacht normalerweise keine strukturellen oder spezifischen Entwicklungsanomalien und ist durch eine Verlangsamung des fötalen Wachstums gekennzeichnet. Gleichzeitig bleiben ihre möglichen Auswirkungen auf die Entwicklung des Nervensystems, des Gehörs, des Sehens, des Sexualsystems, insbesondere des Weibchens, sowie der metabolischen und funktionellen Systeme, die sich im Fötus bilden, erhalten. So werden Atrophie der Sehnerven, Taubheit, Hydrocephalus und geistige Retardierung bei Neugeborenen beobachtet, deren Mütter Cumarinderivat Warfarin im II. Und sogar III. Schwangerschaftstrimester verwendeten. Zur gleichen Zeit, um das oben beschriebene Phänomen der „behavioral“ teratogenesis gebildet verbunden ist, offenbar ist es unter Verstoß gegen die Prozesse der feinen Differenzierung von Stoffwechselprozessen im Gewebe des Gehirns und die funktionellen Verbindungen von Neuronen unter dem Einfluss von Sexualsteroidhormonen.

Zusätzlich zu der Expositionsdauer sind die Dosis des Arzneimittels, die spezifische Empfindlichkeit des Organismus gegenüber der Wirkung des Arzneimittels und die erblich bestimmte Empfindlichkeit eines Individuums für die Wirkung eines gegebenen Arzneimittels von großer Bedeutung für die Arzneimittelteratogenese. Die Thalidomid-Tragödie kam in vielerlei Hinsicht daher, weil die Wirkung dieses Medikaments im Experiment bei Ratten, Hamstern und Hunden untersucht wurde, die, wie sich herausstellte, in der Zukunft nicht gegen die Wirkung von Thalidomid empfindlich sind. Gleichzeitig erwies sich die Mausfrucht als empfindlich gegenüber der Wirkung von Acetylsalicylsäure und sehr empfindlich gegenüber Glucocorticosteroiden. Letztere, wenn sie in den frühen Stadien der Schwangerschaft beim Menschen angewendet werden, führen in nicht mehr als 1% der Fälle zu einer Gaumenspaltung. Es ist wichtig, den Grad des Risikos der Verwendung bestimmter Arzneimittelklassen während der Schwangerschaft zu beurteilen. Gemäß der Empfehlung des Bundesamtes für Lebens- und Arzneimittelkontrolle (FDA) werden alle Medikamente je nach Risikograd und dem Grad der nachteiligen, insbesondere teratogenen Wirkungen auf den Fötus in fünf Gruppen eingeteilt.

1. Kategorie X - Präparate, deren teratogene Wirkung im Experiment und in der Klinik nachgewiesen ist. Das Risiko ihrer Verwendung während der Schwangerschaft übersteigt die möglichen Vorteile, in Bezug auf die sie Schwangeren kategorisch kontraindiziert sind.
2. Kategorie D - Zubereitungen, teratogene oder andere nachteilige Auswirkungen auf den Fötus festgestellt wird. Ihre Verwendung während der Schwangerschaft ist riskant, aber sie ist niedriger als der erwartete Nutzen.
3. Kategorie C - Präparate, deren teratogene oder embryotoxische Wirkung im Experiment nachgewiesen wurde, aber keine klinischen Versuche durchgeführt wurden. Die Verwendung der Anwendung übersteigt das Risiko.
4. Kategorie B - Präparate, deren teratogene Wirkung im Experiment nicht nachgewiesen wurde, und eine embryotoxische Wirkung wurde bei Kindern, deren Mütter dieses Arzneimittel verwendeten, nicht gefunden.
5. Kategorie A: In dem Experiment und in kontrollierten klinischen Versuchen wurden keine nachteiligen Wirkungen des Arzneimittels auf den Fötus festgestellt.

Arzneimittel, die während der Schwangerschaft absolut kontraindiziert sind (Kategorie X)

Medikamente	Auswirkungen auf den Fötus
Aminootinulin	Mehrfache Anomalien, postnatale Retardierung der fetalen Entwicklung, Abnormalitäten des Gesichtsteils des Schädels, Tod des Fötus
Androgenie	Maskulinisierung des weiblichen Fötus, Verkürzung der Extremitäten, Trachealanomalien, Ösophagus, kardiovaskuläre Systemdefekte
Diethylstilbestrol	Adenokarzinom der Vagina, Pathologie des Gebärmutterhalses, Pathologie des Penis und Hoden
Streptomycin	Taubheit
Diéulfiram	Spontane Aborte, Spaltung der Gliedmaßen, Klumpfuß
Ergotamin	Spontane Fehlgeburten, Reizsymptome des zentralen Nervensystems
Östrogene	Angeborene Herzfehler, Feminisierung des männlichen Fötus, Gefäßanomalien
Inhalationsanästhetika	Spontane Fehlgeburten, Fehlbildungen
Jodide, Jod 131	Kropf, Hypothyreose, Kretinismus
Chinin	Mentale Retardierung, Ototoxizität, angeborenes Glaukom, Abnormitäten des Harn- und Fortpflanzungssystems, Tod des Fötus
Thalidomid	Defekte der Gliedmaßen, Anomalien des Herzens, der Nieren und des Verdauungstraktes
Trimethadion	Kennfläche (Y-förmigen Augenbrauen, epikant, Unterentwicklung und niedrige Position der Ohren, sparse Zähne, Kiefer-Gaumenspalt, tiefsitzende Augen), Herzfehler, die Speiseröhre, die Luftröhre, geistige Retardierung
Synthetische Retinoide (Isotretinoin, Etretinat)	Anomalien der Extremitäten, Gesichtsschädel, Herzfehler, zentrales Nervensystem (Hydrocephalus, Taubheit), Harn- und Fortpflanzungsorgane, Unterentwicklung der Ohrmuscheln. Mentale Retardierung (> 50%)
Raloxifen	Verletzungen der Entwicklung des Fortpflanzungssystems
Gestagene (19-Norsteroide)	Maskulinisierung des weiblichen Fötus, Zunahme der Klitoris, lumbosakrale Fusion

Arzneimittel, deren Verwendung während der Schwangerschaft mit einem hohen Risiko verbunden ist (Kategorie B)

Medikamente	Konsequenzen für den Fötus eines Neugeborenen
Antibiotika Tetratsiklinы (Doxycyclin, demeklopiklin, Minocyclin) Aminoglikozidы (Amikacin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Tobramycin) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetin)	Sicher für die ersten 18 Schwangerschaftswochen. Zu einem späteren Zeitpunkt Ursache diskoloratsiyu Zähne (braune Farbe), Hypoplasie des Zahnschmelzes, Knochendysplasie Angeborene Schwerhörigkeit, nephrotoxische Wirkung auf Knorpel Acting (hondrotoksichnost) Agranulozytose, aplastischer Anämie, grau - Syndrom neonatalen
Nitrofurintoin	Hämolyse, gelbe Farbe der Zähne, Hyperbilirubinämie in der Neugeborenenperiode
Antivirale Medikamente Ganciclovir Ribavirin Zalcitabin	Im Versuch wirkt es teratogen und embryotoxisch, bei fast allen Tierarten teratogen und / oder embryoletal , bei zwei Tierarten ist eine teratogene Wirkung beschrieben
Antimykotikum bedeutet Griseofulvin Fluconazol	Arthropathie Eine Einzeldosis von 150 mg führt nicht zu einer Beeinträchtigung des Schwangerschaftsverlaufs. Regelmäßige Einnahme von 400-800 mg / Tag verursacht intrauterine Malformationen
Antiparasitäre Produkte Albendazol	In einem Versuch an einigen Tierarten wurde der teratogene Effekt registriert
Antidepressiva Lithiumcarbonat Trizyklische MAO-Hemmer	Angeborene Herzfehler (1: 150), am häufigsten Ebstein-Anomalie, Herzrhythmusstörungen, Kropf, ZNS - Depression, Blutdruckabfall, Neugeborenen Zyanose Erkrankungen des Atmungssystems, Tachykardie, Harnverhalt, distress syndrome des Neugeborenen Langsamer Entwicklung des Feten und Neugeborenen, beeinträchtigte Verhaltens Reaktionen
Cumarinderivate	Warfarin (Cumarinic) -Embryopathie in Form von Hypoplasie der Nase, Atresie, Khon, Chondrodysplasie, Blindheit, Taubheit, Hydrocephalus, Makrozephalie, geistige Behinderung
Indometacin	Vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus, pulmonale Hypertonie, bei längerem Gebrauch - Wachstumsverzögerung, eingeschränkte kardiopulmonale Adaptation (im III. Trimenon der Schwangerschaft gefährlicher)
Antikonvulsiva Phenytoin (Diphenin) Valproinsäure Phenobarbital	Hydantoin fötalen Syndrom (extended flach und niedrig gelegenen Bohrung, kurze Nase, Ptosis, Hypertelorismus, Hypoplasie des Oberkiefers, ein großes Maul, vorstehende Lippen, Lippenspalte und so weiter.) Spina bifida, Gaumenspalten, oft mehr kleinere Anomalien - Hämangiom, Leistenhernie, Diskrepanz recti, Teleangiektasien, Hypertelorismus, Verformung der Ohren, langsame Entwicklung. ZNS-Depression, Schwerhörigkeit, Anämie, Tremor, Entzugssyndrom, Hypertonie
ACE-Inhibitoren	Bösartige, Hypotrophie, Gliederkontrakturen, Deformation des Gesichtsteils des Schädels, Lungenhypoplasie, manchmal vorgeburtlicher Tod (in der zweiten Schwangerschaftshälfte gefährlicher)
Mehr	Hyperämie der Nasenschleimhaut, Hypothermie, Bradykardie, ZNS-Depression, Lethargie
Chlorhorin	Nervöse Störungen, Hören, Gleichgewicht, Sehen
Antineoplastische Mittel	Multiple Deformitäten, gefrorene Schwangerschaft, intrauterine Wachstumsverzögerung des Fötus
Antithyreoidea (Thiamazol)	Kropf, Ulzeration des mittleren Teils der Kopfhaut
Inhibitoren der Hypophysenhormone Danazol Gesterinon	Bei der Rezeption nach 8 ned kann vom Moment der Empfängnis die Befruchtung des Fötus der Frau herbeirufen. Kann zur Maskulinisierung eines weiblichen Fötus führen
Benzodiazepin-Derivate (Diazepam, Hlozepid)	Depression, Benommenheit in der Neugeborenenperiode (wegen sehr langsamer Eliminierung), Selten - Entwicklungsstörungen, die dem alkoholischen Fetalsyndrom ähneln, angeborene Herz- und Gefäßfehlbildungen (nicht belegt)
Vitamin D in einer großen Dosis	Verkalkung von Organen
Penicillamin	Mögliche Fehler in der Entwicklung des Bindegewebes - Entwicklungsverzögerung, Hautpathologie, Krampfadern, Brüchigkeit der Venengefäße, Hernie

Abschließend möchte Ich mag, dass seit der ersten Beschreibung der Fälle von Drogen teratogenesis, die Untersuchung dieses Problems trotz der 40 Jahre zu beachten, noch weitgehend bleibt auf der Stufe der primären Akkumulation und Verständnisses des Materials, das aus mehreren Gründen ist. Nur eine relativ kleine Liste der Medikamente werden systematisch verwendet und kann nicht immer bei den Patienten wegen Schwangerschaft (für psychische Erkrankungen, orale Antidiabetika bei Diabetes, Antikoagulantien nach prothetischem Herzklappen usw. Protivoepileticheskie, TB, Tranquilizer) abgebrochen werden. Es ist die Nebenwirkung auf den Fötus solcher Medikamente, die am gründlichsten untersucht wurde. Jährlich in der medizinischen Praxis eine Reihe neuer Medikamente umgesetzt, oft mit grundlegend neuen chemischen Struktur, und zwar in Übereinstimmung mit den internationalen Regeln deren mögliche teratogene Wirkungen untersucht, gibt es Unterschiede Arten, die in der Phase der präklinischen Studien oder klinischen Studien nicht in vollem Umfang ermöglichen, die Sicherheit des Medikaments zu bewerten in der Plan für eine teratogene Wirkung. Diese Daten können nur mit teuren multizentrischen pharmakodynamischen Analyse von epidemiologischen Studien mit der Verwendung einer großen Reihe von Medikamenten, die Patienten erhalten werden. Erhebliche Schwierigkeiten Schätzung dargestellt während der Schwangerschaft langfristiger Auswirkungen die Verwendung von Drogen, vor allem, wenn es auf dem mentalen Status oder Verhaltensreaktionen der Person auf ihre möglichen Auswirkungen kommt, da ihre Funktionen nicht nur eine Folge von Drogenkonsum sein können, aber auch bestimmt genetisch bedingte Faktoren, die sozialen Bedingungen und Erziehen einer Person sowie durch die Wirkung anderer ungünstiger (einschließlich chemischer) Faktoren, indem verschiedene Abweichungen in der fötalen Entwicklung aufgezeichnet werden Hat das Kind, nachdem das Medikament schwanger, ist es schwierig zu unterscheiden, ob dies das Ergebnis eines Medikaments ist oder eine Folge von Auswirkungen auf dem Fötus Pathogen, das die Notwendigkeit für das Medikament verursacht.

Die Berücksichtigung der verschiedenen Fachgebiete in ihren täglichen Aktivitäten, die bereits bis heute die Fakten gesammelt haben, wird es ermöglichen, die Pharmakotherapie von Krankheiten sowohl vor als auch während der Schwangerschaft zu optimieren und das Risiko von Nebenwirkungen von Medikamenten auf den Fötus zu vermeiden.