Zika-Impfstoff zeigt in Studien vielversprechende Ergebnisse

Npj Vaccines veröffentlichte die Ergebnisse voruniversitärer Studien mit einem Impfstoffkandidaten gegen das Zika-Virus (ZIKV), der auf einer virusähnlichen Partikelplattform (VLP) zusammengestellt wurde. Die Wissenschaftler „pflanzten“ Domäne III des Zika-Hüllproteins (EDIII) auf die Oberfläche eines Nanopartikels aus der Kapsidschicht des Bakteriophagen Qβ – die Region, die hochspezifische neutralisierende Antikörper produziert und weniger an Kreuzreaktionen mit anderen Flaviviren beteiligt ist (und daher ein geringeres Risiko für ADE (Antikörperverstärkung) aufweist). Dieses Design erwies sich als selbstadjuvant: Es waren keine zusätzlichen Verstärker der Immunantwort erforderlich. In zwei Dosen (mit einer Auffrischung nach 21 Tagen) verursachte der Impfstoff eine starke Th1-Reaktion und neutralisierende Antikörper bei Mäusen und verhinderte bei Zika-empfindlichen Tieren (einem Modell mit defekter Interferonreaktion) Hirn- und Hodenschäden nach der Infektion.

Hintergrund der Studie

Das Zika-Virus ist ein Flavivirus, das hauptsächlich durch Aedes -Mücken, aber auch vertikal (von der Mutter auf den Fötus), sexuell und durch Blut übertragen wird. Die meisten Erwachsenen verlaufen nur leicht, doch bei einer Infektion während der Schwangerschaft kann das Virus die Plazenta und das sich entwickelnde Hirngewebe des Fötus infizieren und das angeborene Zika-Syndrom (einschließlich Mikrozephalie und Augenläsionen) verursachen. Das Virus wurde auch im Sperma nachgewiesen, was die sexuelle Übertragung unterstützt und Prävention für die reproduktive Gesundheit unerlässlich macht.

Trotz intensiver Entwicklung von Gegenmaßnahmen nach der Epidemie 2015/16 gibt es noch immer keine zugelassenen Zika-Impfstoffe. Es gibt mehrere Hürden: Die sinkende Inzidenz erschwert die Durchführung groß angelegter Phase-III-Studien, die Finanzierung und das Interesse der Industrie haben nachgelassen, und die Biologie verwandter Flaviviren erhöht das Risiko einer antikörpervermittelten Verstärkung (ADE) – bei der kreuzreaktive, schwach neutralisierende Antikörper (wie sie nach Dengue-Fieber auftreten) die Infektion verstärken können. Daher ist bei Impfstoffkandidaten ein Design wichtig, das auf typspezifische neutralisierende Epitope abzielt und Kreuzreaktionen minimiert.

Eines dieser „engen“ Ziele ist Domäne III des Hüllproteins (EDIII): Bei Menschen nach einer Zika-Infektion richtet sich ein erheblicher Anteil starker neutralisierender Antikörper genau dorthin, und EDIII selbst enthält ein Rezeptorbindungsmotiv und „überlappt“ weniger mit Dengue als andere Regionen des E-Proteins. Daher wird EDIII aktiv bei der Entwicklung von Protein-, Nanopartikel- und Vektorimpfstoffen eingesetzt, in der Hoffnung, eine hochspezifische neutralisierende Reaktion mit einem geringeren ADE-Risiko zu erzielen.

Um die Immunogenität solcher Punktziele ohne unnötige Zusätze zu „steigern“, werden häufig virusähnliche Partikel (VLPs) eingesetzt. Sie imitieren Größe und Geometrie des Virus, bilden wiederholt und regelmäßig Epitope, dringen gut in die Lymphknoten ein und aktivieren effektiv B-Zellen. Bakteriophagenbasierte Plattformen (z. B. Qβ) ermöglichen die chemische Anheftung von Domänen wie EDIII an die Oberfläche „leerer“ Kapside – das Ergebnis ist ein kompakter, sicherer „Igel“ ohne genetisches Material, der oft als „Selbstadjuvans“ wirkt. Dieser Ansatz hat bereits eine lange Geschichte in präklinischen Studien und eine Reihe registrierter VLP-Impfstoffe gegen andere Infektionen.

Warum ist das wichtig?

Zika bleibt vor allem für schwangere Frauen eine Bedrohung: Das Virus infiziert die Plazenta und fetale neuronale Vorläuferzellen und erhöht so das Risiko eines angeborenen Zika-Syndroms mit Mikrozephalie und schweren Entwicklungsstörungen. In der Samenflüssigkeit kann das Virus monatelang persistieren und so die sexuelle Übertragung begünstigen. Trotz jahrelanger Arbeit gibt es noch immer keine zugelassenen Impfstoffe. Zudem muss jede Lösung angesichts des bekannten Problems der ADE bei verwandten Flaviviren (z. B. Dengue) so sicher wie möglich sein. Der neue Impfstoffkandidat begegnet beiden Herausforderungen: Er zielt auf EDIII (ein typspezifischeres Ziel) und benötigt keine externen Adjuvantien, was die Formulierung vereinfacht und potenziell Risiken reduziert.

Wie der Impfstoff funktioniert (und warum der Schwerpunkt auf EDIII und VLPs liegt)

Das Konstrukt ist ein „Igel“-Nanopartikel: EDIII-Ziele werden chemisch auf das ikosaedrische Qβ-Gerüst (≈27 nm) „genäht“, und die resultierende Kugel wächst auf ≈47 nm – genau richtig für den „Geschmack“ des Immunsystems. VLPs wiederholen wiederholt und regelmäßig Epitope, aktivieren B-Zellen direkt und werden leicht von Antigen-präsentierenden Zellen „eingefangen“, was insgesamt die IgG-Produktion und die Qualität der Sekundärreaktion beschleunigt. EDIII selbst wurde in E. coli gewonnen und mithilfe von Standardlinkern (SMPH/SATA) mit VLPs vernetzt – ohne virale RNA und ohne lebende Viren. Dieses Design ist sowohl immunogen als auch sicher.

Was die Experimente zeigten: Immunogenität und Schutz – Schritt für Schritt

In einer Reihe von sechs unabhängigen Experimenten testeten die Autoren sowohl die Immunantwort (Wildtyp-Stamm C57BL/6) als auch den tatsächlichen Schutz während der Infektion (sensitives G129-Modell mit Defizienz des Interferonrezeptors Typ I). Das Behandlungsschema bestand aus einer Grundimmunisierung plus Auffrischung nach 21 Tagen; Dosen von 20 oder 50 μg EDIII-QβVLPs.

• Humorale Reaktion. Nach zwei Impfungen unterdrückten neutralisierende Antikörpertiter den zytopathischen Effekt von ZIKV bei den meisten Mäusen in einer Verdünnung von ≈1:80; Protein EDIII allein ohne „Landung“ auf VLPs produzierte keine solchen Antikörper. Das IgG2b/IgG1-Verhältnis verschob sich in Richtung Th1, was für das antivirale Profil charakteristisch ist.
• Zelluläre Reaktion. In der Milz geimpfter Tiere nahm die Sekretion von IFN-γ und TNF-α zu, der Anteil der Effektor-T-Zellen (CD38^hoch, CD62L^niedrig) nahm zu und die Population von CD4+ TNF-α+ / IL-2+ nahm in Abwesenheit von „allergenem“ IL-4 zu.
• Schutz der Organe während der Infektion. Zwei Wochen nach der Auffrischungsimpfung wurden G129-Mäuse mit 10^5 PFU des brasilianischen ZIKV-Stamms infiziert. Die Kontrollgruppe zeigte Gewichtsverlust, hohe Virustiter in Leber, Nieren, Eierstöcken und insbesondere im Gehirn; histologisch zeigten sich Nekrosen und Mikroblutungen in der Hirnrinde und im Mittelhirn. Die geimpften Tiere hielten ihr Gewicht, die Viruskonzentration in den Organen war kaum nachweisbar, und das Gehirn ähnelte dem gesunder Tiere. Bei männlichen Tieren verhinderte der Impfstoff eine Hodenatrophie und bewahrte Größe, Gewicht und normale Struktur der Samenkanälchen.

Was unterscheidet diesen Ansatz von früheren?

• Um neutralisierende und typspezifische Antikörper zu erfassen und die Beteiligung von „Crossover“-Epitopen zu reduzieren, die theoretisch zu ADE beitragen könnten, wird eine enge Zielausrichtung anstelle einer „gesamten Hülle“ von EDIII gewählt.
• Selbstadjuvantierte Plattform. Qβ-VLPs selbst wirken „als Adjuvans“, sodass keine zusätzlichen Additive erforderlich sind – und eine einfache biotechnologische Herstellung (EDIII aus E. coli, chemische Konjugation) möglich ist.
• Organschutz als Endpunkt. Die Autoren untersuchten nicht nur die Titer, sondern auch die funktionellen Ergebnisse – die Histologie des Gehirns und der Hoden, die speziell für die Zika-Pathogenese wichtig ist.

Wo bleibt die Vorsicht?

Dies ist eine präklinische Studie an Mäusen. Das G129-Modell reagiert überempfindlich auf das Virus und ist nicht mit dem Menschen identisch; die Dosierungen und Impfintervalle sind experimentell. Der Neutralisationstiter ( CPE-VNT ~1:80 ) ist ein guter Richtwert für Mäuse, lässt sich aber nicht direkt auf die Vorhersage des Schutzes beim Menschen übertragen. Obwohl die Wahl von EDIII das ADE-Risiko reduzieren soll, werden letztlich nur mehrstufige präklinische Tests (auch an nichtmenschlichen Primaten) und klinische Phasen die Entscheidung bringen.

Was ist der nächste logische Schritt für Autoren und Regulierungsbehörden?

• Präklinische Phase erweitern: Sicherheit/Wirksamkeit in Schwangerschaftsmodellen und Primaten testen; Dosierung und Zeitplan verfeinern; Stammbreite und Dauer des Schutzes testen.
• Vergleichen Sie Plattformen: nacktes EDIII, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, Kopf-an-Kopf-Vektorlösungen für Neutralisierung, T-Zell-Reaktion und Organpathologie.
• Überwachung überwachen: Im Zusammenhang mit sporadischen Ausbrüchen (Indien, Brasilien) liegt die Priorität auf der Vorbereitung der Phase I bei Erwachsenen, gefolgt von einer vorsichtigen Ausweitung auf gefährdete Gruppen.

Eine Kurzanleitung: Was sind VLP-Impfstoffe und warum sind sie so beliebt?

• Kein Genom – kein Replikationsrisiko. VLPs ahmen die Form des Virus nach, sind aber innen leer.
• Mehrfache „Präsentation“ von Epitopen. Signalwiederholung verstärkt die B-Zell-Triggerung.
• Die Größe ist für das Lymphsystem „angemessen“. Partikel von ≈20–100 nm gelangen effektiv in die Lymphknoten und treffen auf T-Follikelzellen.
• Flexible Chemie. Verschiedene Antigene können an dasselbe „Framework“ angehängt werden – praktisch für die Plattformentwicklung.

Kontext: Warum das Rennen um einen Zika-Impfstoff noch nicht vorbei ist

Auch außerhalb großer Epidemien ist Zika nicht verschwunden: Die Zahl der Menschen in Risikogebieten geht in die Milliarden, Aedes-Überträger breiten sich aus, die Übertragung ist nicht nur durch Mücken, sondern auch vertikal/sexuell/durch Blut möglich. Eine Infektion während der Schwangerschaft kann zu schweren Entwicklungsstörungen führen – von Mikrozephalie bis hin zu kognitiven Beeinträchtigungen –, was die Impfung zu einem Problem der reproduktiven Gesundheit macht.

Forschungsquelle: Côrtes N. et al. Ein VLP-basierter Impfstoff schützt vor einer Zika-Virusinfektion und verhindert Hirn- und Hodenschäden. npj Vaccines, 27. Mai 2025 (Band 10, Artikel 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4