Wissenschaftler programmieren Stammzellen um, um erneuerbare, krebsbekämpfende T-Zellen zu erzeugen

Erstmals haben Wissenschaftler der UCLA in einer klinischen Studie gezeigt, dass sie die blutbildenden Stammzellen eines Patienten so umprogrammieren können, dass sie kontinuierlich funktionelle T-Zellen produzieren, die wirksamsten Krebsabtöter des Immunsystems. Dieser Ansatz eröffnet eine neue Möglichkeit der Immuntherapie, indem er als interne Fabrik zur Produktion tumorspezifischer Immunzellen fungiert und so einen lang anhaltenden Schutz bietet.

Die in Nature Communications veröffentlichte Studie im Frühstadium wurde von dem Arzt und Wissenschaftler Dr. Theodore Scott Nowicki in Zusammenarbeit mit Dr. Antoni Ribas, Dr. Owen Witte, Dr. Donald Cohn und Dr. Lily Yang von der UCLA sowie Dr. David Baltimore vom Caltech geleitet. Die Studie stellt eine neue Strategie zur Behandlung schwer behandelbarer Krebsarten dar, insbesondere solider Tumoren, die sich als resistenter gegenüber herkömmlichen T-Zell-Therapien erwiesen haben.

Nowicki, Assistenzprofessor für pädiatrische Hämatologie/Onkologie, Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik an der David Geffen School of Medicine der UCLA, und Ribas, Professor für Medizin und Leiter des Tumor-Immunonkologie-Programms am UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center, diskutieren die Versprechen dieses Ansatzes und sein Potenzial, die Krebsbehandlung und andere Bereiche zu verändern.

— Welches Problem in der Krebsbehandlung wollten Sie durch die Kombination gentechnisch veränderter T-Zellen mit genetisch veränderten Stammzellen lösen und wie funktioniert dieser Ansatz?

Novitzky: Wir versuchen, ein Problem zu lösen, das viele aktuelle Immuntherapien für solide Tumoren einschränkt: Sie wirken zwar zunächst, halten aber nicht lange an, weil die infundierten T-Zellen irgendwann absterben oder erschöpft sind. Die Idee war, ein System zu schaffen, in dem der Körper des Patienten kontinuierlich neue krebsbekämpfende Immunzellen produziert – eine Art ständige Immunauffrischung. Hier kommen Stammzellen ins Spiel. Wenn wir die Stammzellen eines Patienten so umprogrammieren können, dass sie kontinuierlich frische krebsbekämpfende T-Zellen produzieren, können wir einen deutlich längerfristigen Schutz vor der Krankheit bieten.

— Warum haben Sie den spezifischen Krebsmarker NY-ESO-1 als Ziel gewählt?

Novitzky: NY-ESO-1 ist ein sogenanntes „Hodenkrebs-Antigen“. Es kommt in verschiedenen Krebsarten vor, darunter Melanomen und Sarkomen, ist aber in gesundem Erwachsenengewebe selten und daher ein relativ sicheres Ziel. Das bedeutet, dass unsere gentechnisch veränderten T-Zellen Tumore erkennen und angreifen können, ohne anderes Gewebe zu schädigen.

— Sie haben diesen Ansatz an Menschen mit aggressiven Sarkomen getestet. Warum gerade an ihnen?

Novitzky: Sarkome sind seltene, aggressive Tumoren, die häufig NY-ESO-1 exprimieren. Etwa 80 Prozent der Synovialsarkome weisen diesen Tumormarker auf. Selbst nach Standardbehandlungen – Chemotherapie oder Operation – kommt es häufig zu einem Rückfall der Krankheit. Und wenn dies geschieht, haben die Patienten meist nur wenige Behandlungsmöglichkeiten.

— Was sind die Ergebnisse dieser ersten Studie?

Novitzky: Wir haben gesehen, dass die gentechnisch veränderten Stammzellen erfolgreich in Patienten einwanderten und begannen, krebsbekämpfende T-Zellen zu produzieren. Bei einem Patienten bildete sich der Tumor zurück, und diese neuen Immunzellen waren innerhalb weniger Monate nachweisbar. Wichtig ist, dass wir die Stammzellen im Körper sichtbar machen und so ihre Einnistung nachweisen konnten. Wir haben den Körper im Wesentlichen darauf trainiert, seinen eigenen Vorrat an krebsbekämpfenden T-Zellen zu produzieren.

— Könnte eine solche Therapie für die meisten Patienten zu aufwendig oder zu riskant sein?

Novitzky: Die ersten Ergebnisse sind ermutigend, aber es handelt sich immer noch um eine experimentelle Technik mit Risiken. Heute ist sie sehr schwierig, aber das war bei Knochenmarktransplantationen früher auch der Fall. Die Therapie erfordert die Entnahme von Stammzellen, deren genetische Veränderung und eine hochdosierte Chemotherapie zur Vorbereitung des Körpers. Das erfordert Zeit, Fachwissen und die Belastbarkeit des Patienten.

– Könnte diese Strategie auch bei anderen Krankheiten als Krebs funktionieren?

Novitzky: Diese Strategie, künstlich erzeugte Stammzellen zur Erzeugung langanhaltender Immunreaktionen einzusetzen, ist nicht auf Krebs beschränkt. Sie könnte künftig auch zur Bekämpfung von Infektionen wie HIV oder zur Umstrukturierung des Immunsystems bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Unsere Studie ist ein erster Schritt, aber das Potenzial ist viel größer.

— Was ist das Wichtigste, was die Menschen aus dieser Forschung verstehen sollten?

Novitzky: Wir haben gezeigt, dass es möglich ist, die körpereigenen Stammzellen eines Patienten so umzuprogrammieren, dass sie eine regenerative Immunabwehr gegen Krebs aufbauen. Das ist beim Menschen noch nie gelungen. Es ist noch kein Heilmittel und auch nicht für den breiten Einsatz bereit, aber es weist in eine Zukunft, in der wir Krebs nicht nur heilen, sondern auch verhindern, dass er wiederkehrt.

Ribas: Ein Team von über 30 engagierten Wissenschaftlern und mehr als ein Jahrzehnt Arbeit waren nötig, um das Konzept der genetischen Programmierung des menschlichen Immunsystems zur Produktion einer erneuerbaren Quelle krebshemmender Immunzellen zu verwirklichen. Die grundlegenden wissenschaftlichen Prinzipien wurden in präklinischen Modellen etabliert, und diese Studie zeigte, dass sie an Krebspatienten getestet werden können.