Studie zeigt, wie HPV Immunzellen umprogrammiert, um das Krebswachstum zu fördern

Ein Team des Norris Cancer Center der Keck School of Medicine (USC) hat gezeigt, wie das humane Papillomavirus Typ 16 (HPV16) Tumoren hilft, der Immunüberwachung zu entgehen. Zwei Onkoproteine des Virus, E6 und E7, veranlassen Zellen im Mikroumfeld zur Sekretion von Interleukin-23 (IL-23). Dieses Signal hemmt T-Zellen daran, infizierte und Krebszellen abzutöten. In einem Mausmodell verstärkte die Blockierung von IL-23 die Wirkung eines therapeutischen HPV-Impfstoffs signifikant und verlängerte das Überleben im Vergleich zu beiden Strategien allein.

Hintergrund der Studie

Humane Papillomaviren (HPV), insbesondere der Stamm HPV16, sind die Hauptursache für Gebärmutterhalskrebs und einen erheblichen Anteil oropharyngealer Tumoren. Der vorbeugende Impfstoff Gardasil-9 schützt zuverlässig, jedoch nur vor einer Infektion. Daher werden derzeit aktiv therapeutische Impfstoffe für bereits Infizierte und Kranke entwickelt, deren Ziel es ist, T-Zellen zu trainieren, virale Antigene (E6/E7) zu erkennen und den Tumor zu zerstören. Ihre klinische Wirksamkeit ist noch begrenzt und variabel, was uns zwingt, die Ursachen der „Immunhemmung“ direkt im Tumormikromilieu und nach Möglichkeiten zu ihrer Umgehung zu suchen.

HPV-positive Tumoren weisen gut beschriebene Mechanismen zur Immunflucht auf: E6/E7-Onkoproteine verdrahten die Signalwege der Wirtszellen neu, verschieben das Zytokingleichgewicht und fördern ein „kaltes“ Mikromilieu – mit geringer zytotoxischer T-Zell-Aktivität und einem Überwiegen suppressiver Populationen. Es wurde bereits gezeigt, dass E6/E7 proinflammatorische, aber immunsuppressive Signale (wie IL-6) verstärken und Teile der angeborenen Immunantwort dämpfen; die neue Arbeit der USC konzentriert sich auf die Rolle von IL-23 als Schlüsselverbindung, über die E6/E7 umgebende Zellen „umprogrammieren“ und den T-Zell-Druck auf den Tumor schwächen. Dieser Kreislauf „E6/E7 → ↑IL-23 → T-Zell-Hemmung“ könnte erklären, warum therapeutische Impfstoffe nicht ihr volles Potenzial entfalten.

Ein für die Praxis wichtiges Detail: Die IL-23-Achse ist bereits medikamentös verfügbar. Monoklonale Antikörper gegen die p19-Untereinheit von IL-23 (Guzelkumab, Tildrakizumab, Rizankizumab) und gegen p40 (Ustekinumab, IL-12/23) werden seit langem bei Psoriasis und anderen immun-entzündlichen Erkrankungen eingesetzt und verfügen über klare Dosierungsschemata und ein Sicherheitsprofil. Dies eröffnet eine „Abkürzung“ zur Erprobung von Kombinationsstrategien in der Onkologie: ein therapeutischer Impfstoff gegen HPV + IL-23-Blockade zur Beseitigung der lokalen Immunbremse im Tumor.

Aus klinischer Sicht ist der nächste Schritt offensichtlich: am Menschen zu bestätigen, dass die IL-23-Hemmung den impfstoffinduzierten T-Zellen tatsächlich die Hände frei macht und die Kontrolle HPV-assoziierter Tumoren (Gebärmutterhals, Oropharynx) verbessert. Die USC-Autoren weisen ausdrücklich auf einen solchen Plan hin und betonen, dass vorläufige Ergebnisse in Zellsystemen und Mäusen erzielt wurden; daher sind frühe Phasenstudien mit Einschlussbiomarkern (IL-23-Spiegel, E6/E7-Signaturen) und gut durchdachten Endpunkten (T-Zell-Infiltration, klinisches Ansprechen, Überleben) erforderlich. In einer umfassenderen Perspektive könnte die IL-23-Achse auch für eine Untergruppe von Nicht-HPV-Tumoren relevant sein, bei denen dieses Zytokin erhöht ist; dies bedarf jedoch einer separaten Validierung.

Warum ist das wichtig?

HPV16 ist der wichtigste krebserregende Virusstamm: Er ist für mehr als die Hälfte aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs und etwa 90 % der HPV-assoziierten Halstumore verantwortlich. Die vorbeugende Impfung Gardasil-9 bietet hervorragenden Schutz – allerdings nur vor einer Infektion. Daher werden weltweit aktiv therapeutische Impfstoffe (für bereits Infizierte und Kranke) getestet, deren Ziel es ist, T-Zellen zu trainieren, E6/E7-Proteine zu erkennen und den Tumor anzugreifen. Ihre Wirksamkeit ist noch uneinheitlich – eine neue Studie erklärt einen der Gründe und schlägt eine Kombination aus Impfstoff + IL-23-Blocker vor.

Funktionsweise (der Mechanismus in drei Schritten)

1. Virale Proteine E6/E7 → Freisetzung von IL-23. Der Tumor und die umgebenden Zellen werden auf einen entzündungsfördernden, aber immunsuppressiven Modus „umgeschaltet“.
2. IL-23 → T-Zell-Hemmung. T-Zellen vermehren sich und wirken stärker zytotoxisch – der Tumor wächst.
3. IL-23-Blockade → Impfstoff „freies Spiel“. Antikörper gegen IL-23 stellen die Funktionalität der T-Zellen wieder her; bei Mäusen ist die Kombination mit dem Impfstoff wirksamer als jede Methode allein.

Was genau wurde gezeigt

Die Forscher implantierten HPV16-Tumoren in Mäuse und verabreichten ihnen einen therapeutischen Impfstoff, der spezialisierte T-Zellen gegen virale Antigene induzierte. Im Reagenzglas reduzierte die Zugabe von IL-23 die Fähigkeit dieser T-Zellen, sich zu teilen und ihr Ziel abzutöten. In lebenden Modellen erhöhte die Neutralisierung von IL-23 die Anzahl der Killer-T-Zellen im Tumor; die Kombination mit dem Impfstoff löste eine stärkere Immunantwort und ein längeres Überleben aus als jeder Ansatz allein. Parallel dazu verfolgten die Wissenschaftler durch RNA- und Chromatinanalysen, wie genau E6/E7 IL-23 verstärkt.

Übersetzung in die klinische Sprache

Die gute Nachricht: IL-23-Hemmer sind bereits von der FDA zugelassen (u. a. gegen Psoriasis), was den Weg zu klinischen Studien in der Onkologie – in Kombination mit therapeutischen HPV-Impfstoffen – beschleunigt. Die Logik ist einfach: Der Impfstoff erzeugt „geschärfte“ T-Zellen, und Anti-IL-23 verhindert, dass der Tumor sie abschaltet. Die Autoren entwickeln bereits einen eigenen Impfstoffkandidaten und planen, die Kombination zu testen.

Kontext und Grenzen

Dies ist eine präklinische Studie: Zellsysteme und Mäuse. Vor der Anwendung am Menschen stehen Sicherheitsaspekte und das Studiendesign (Dosierung, Patientenauswahl, Einschlussbiomarker) im Vordergrund. Unabhängige Medienberichte betonen jedoch: Der Mechanismus von IL-23 als „Bremse“ für T-Zellen in HPV-Tumoren erscheint überzeugend, und die Kombinationsstrategie ist sinnvoll.

Für wen ist das besonders relevant?

• Patienten mit HPV-assoziiertem Gebärmutterhals- und Oropharynxkarzinom, bei denen der Signaturweg E6/E7 → IL-23 exprimiert wird.
• Diejenigen, die an therapeutischen HPV-Impfstoffstudien teilnehmen oder dies planen (Kombinationen mit Anti-IL-23 könnten die nächste Welle sein).
• Möglicherweise – einige Nicht-HPV-Tumoren (z. B. einige Blasen- oder Hodentumoren), bei denen IL-23 erhöht ist, aber dies muss noch getestet werden.

Worauf es in der zukünftigen Forschung ankommt

• Design klinischer Studien: Auswahl der Endpunkte (T-Zell-Infiltration, Virusbeseitigung, Tumorreaktion), Impfstoff → Anti-IL-23 oder umgekehrt.
• Auswahlbiomarker: IL-23-Spiegel, E6/E7-Expression, heiße/kalte Tumor-Transkriptionssignaturen.
• Kombinationen breiter als Impfstoffe: Anti-PD-1/PD-L1, lokale Adjuvantien, Strahlentherapie – wie man Synergien richtig kombiniert.
• Risiken der Immunsuppression: Kontrolle von Infektionen und Exazerbationen im Zusammenhang mit IL-23-Inhibitoren bei Langzeitanwendung.

Kurz gesagt: Was Sie mitnehmen sollten

• HPV16 „erzieht“ die Tumormikroumgebung über IL-23 neu und schaltet Anti-Tumor-T-Zellen aus.
• Die IL-23-Blockade bei Mäusen verstärkt die Wirkung eines therapeutischen HPV-Impfstoffs und verlängert das Überleben.
• Ein schneller Weg zur klinischen Entwicklung zeichnet sich ab: IL-23-Inhibitoren sind (für andere Indikationen) bereits auf dem Markt.
• Der nächste Schritt sind kombinierte klinische Studien am Menschen.

Quelle: Keck School of Medicine, Pressemitteilung der USC (19. August 2025).