Medikamentenähnlicher Inhibitor verspricht Wirksamkeit bei Grippeprävention

Heute verfügbare Grippemedikamente zielen erst auf das Virus ab, wenn es bereits eine Infektion etabliert hat, aber was wäre, wenn ein Medikament die Infektion von vornherein verhindern könnte? Nun haben Wissenschaftler am Scripps Institute und am Albert Einstein College of Medicine medikamentenähnliche Moleküle entwickelt, die genau dies bewirken können, indem sie das erste Stadium einer Grippeinfektion stören.

Diese Inhibitoren verhindern, dass das Virus in die Atemwegszellen des Körpers eindringt, indem sie gezielt Hämagglutinin angreifen, ein Protein auf der Oberfläche von Influenza-A-Viren. Diese Erkenntnisse, die in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlicht wurden, stellen einen wichtigen Fortschritt bei der Entwicklung eines Medikaments dar, das eine Grippeinfektion verhindern kann.

„Wir versuchen, das allererste Stadium einer Grippeinfektion zu bekämpfen, da es besser wäre, die Infektion von vornherein zu verhindern, aber diese Moleküle können auch verwendet werden, um die Ausbreitung des Virus nach der Infektion zu hemmen“, sagt der leitende Studienautor Ian Wilson, DPhil, Professor für Strukturbiologie am Scripps Institute.

Inhibitoren müssen weiter optimiert und getestet werden, bevor sie als antivirale Mittel beim Menschen bewertet werden können, aber Forscher sagen, dass diese Moleküle letztendlich helfen könnten, saisonale Grippeinfektionen zu verhindern und zu behandeln. Und anders als Impfstoffe müssen Inhibitoren wahrscheinlich nicht jährlich aktualisiert werden.

Forscher identifizierten zuvor ein kleines Molekül, F0045(S), mit begrenzter Fähigkeit, an H1N1-Grippeviren binden und diese hemmen.

„Wir begannen mit der Entwicklung eines Hochdurchsatz-Hämagglutinin-Bindungstests, mit dem wir schnell große Bibliotheken kleiner Moleküle durchmustern konnten, und fanden mit diesem Verfahren die Leitverbindung F0045(S),“ sagt der leitende Studienautor Dennis Wolan, PhD, leitender Wissenschaftler bei Genentech und ehemaliger Assistenzprofessor am Scripps Institute.

In dieser Studie versuchte das Team, die chemische Struktur von F0045(S) zu optimieren, um Moleküle mit besseren arzneimittelähnlichen Eigenschaften und einer spezifischeren Fähigkeit zur Bindung an das Virus zu schaffen. Zu Beginn verwendete Wolans Labor die „SuFEx-Klickchemie“, die vom zweifachen Nobelpreisträger und Co-Autor C. Barry Sharpless, PhD, entwickelt wurde, um eine große Bibliothek von Kandidaten mit verschiedenen Modifikationen der ursprünglichen F0045(S)-Struktur zu erzeugen. Beim Scannen dieser Bibliothek identifizierten die Forscher zwei Moleküle - 4(R) und 6(R) - mit überlegener Bindungsfähigkeit im Vergleich zu F0045(S).

Wilsons Labor erstellte dann Röntgenkristallstrukturen von 4(R) und 6(R), gebunden an das Influenza-Hämagglutinin-Protein, um die Bindungsstellen der Moleküle, die Mechanismen ihrer überlegenen Bindungsfähigkeit und Bereiche, die verbessert werden können, zu identifizieren.

„Wir haben gezeigt, dass diese Inhibitoren viel stärker an das virale Hämagglutinin-Antigen binden als das ursprüngliche Leitmolekül“, sagt Wilson. „Mithilfe der Click-Chemie haben wir die Fähigkeit von Verbindungen, mit Grippe zu interagieren, tatsächlich erweitert, indem wir sie dazu gebracht haben, zusätzliche Taschen auf der Oberfläche des Antigens anzuvisieren.“

Als die Forscher 4(R) und 6(R) in Zellkulturen testeten, um ihre antiviralen Eigenschaften und Sicherheit zu bestätigen, stellten sie fest, dass 6(R) nicht toxisch war und im Vergleich zu F0045(S) eine mehr als 200-fach verbesserte antivirale Aktivität in Zellen aufwies.

Schließlich verwendeten die Forscher einen gezielten Ansatz, um 6(R) weiter zu optimieren und Verbindung 7 zu entwickeln, die eine noch bessere antivirale Wirkung zeigte.

„Dies ist der wirksamste Hämagglutinin-Inhibitor mit kleinen Molekülen, der bisher entwickelt wurde“, sagt der leitende Studienautor Seiya Kitamura, der als Postdoktorand am Scripps Institute an dem Projekt arbeitete und jetzt Assistenzprofessor am Albert Einstein College of Medicine ist.

In zukünftigen Studien plant das Team, Verbindung 7 weiter zu optimieren und den Inhibitor an Tieren zu testen. Grippemodelle.

„In Bezug auf die Wirksamkeit wird es schwierig sein, das Molekül zu verbessern, aber es gibt viele andere Eigenschaften, die berücksichtigt und optimiert werden müssen, wie Pharmakokinetik, Stoffwechsel und Wasserlöslichkeit“, sagt Kitamura.

Da die in dieser Studie entwickelten Inhibitoren nur auf H1N1-Grippestämme abzielen, arbeiten die Forscher auch daran, ähnliche Inhibitoren für andere Grippestämme wie H3N2 und H5N1 zu entwickeln.