Krebszellen und Lipolyse: Wie Brustkrebs den Fettzellen Energie raubt

Eine in Nature Communications veröffentlichte Arbeit zeigt eine direkte „Kommunikationslinie“ zwischen Tumorzellen und benachbarten Fettzellen in der Brust. Die Forscher fanden heraus, dass sich zwischen Brustkrebszellen und Adipozyten Gap Junctions bilden, durch die der Botenstoff cAMP von den Tumorzellen in das Fettgewebe gelangt. Dadurch wird die Lipolyse im umliegenden Fettgewebe aktiviert und Fettsäuren freigesetzt – der Brennstoff für den Tumor. Das wichtigste „Verbindungsstück“ ist das Protein Connexin-31 (Cx31, Gen GJB3 ): Ist sein Spiegel bei dreifach negativem Krebs (TNBC) erhöht, ist die Verbindung stärker, die Lipolyse ist aktiver und Tumoren wachsen aggressiver; ist Cx31 reduziert, wird das Wachstum gehemmt. Die Autoren demonstrieren dies anhand von Patientenmaterial, Xenograft- und Co-Kulturmodellen sowie Mäusen.

Hintergrund der Studie

Brustkrebs wächst nicht im luftleeren Raum, sondern in einem „Block“ aus Immunzellen, Fibroblasten und insbesondere Fettgewebe. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass tumornahe Adipozyten (krebsassoziierte Adipozyten) mehr als nur Dekoration sind: Sie aktivieren die Lipolyse, setzen freie Fettsäuren frei und ernähren so Krebszellen, was deren Proliferation, Migration und Stressresistenz fördert. Dieser Stoffwechselverkehr wurde sowohl in Co-Kulturen als auch in vivo nachgewiesen, und Studien betonen, dass die Wahrscheinlichkeit, dass der Tumor auf „Fettbrennstoff“ umsteigt, umso höher ist, je fetthaltiger das Mikromilieu ist.

Bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) ist diese Lipidabhängigkeit besonders ausgeprägt. Viele Studien verknüpfen die Aggressivität von TNBC mit einer erhöhten oxidativen Nutzung von Fettsäuren (FAO), und beim Subtyp mit hohem MYC-Gehalt ist dies fast eine „Signatur“ des Stoffwechsels: Fettsäuren gelangen in die Mitochondrien, nähren die Atmungskette und unterstützen onkogene Signale (bis hin zur Aktivierung von Src). Daher das Interesse an Medikamenten, die die FAO beeinflussen, und im Allgemeinen daran, die „Fettversorgungsleitung“ in der Tumormikroumgebung zu unterbrechen.

Auf der anderen Seite des „Drahts“ befindet sich die Biochemie der Fettzelle. Das klassische Schema sieht wie folgt aus: Das Wachstum von cAMP im Adipozyten aktiviert PKA, das hormonsensitive Lipase (HSL) und assoziierte Proteine des Fetttröpfchens (z. B. Perilipin) phosphoryliert, was den Abbau von Triglyceriden auslöst. Dieser cAMP→PKA→HSL/ATGL-Kreislauf ist der zentrale Schalter der Lipolyse, der in der Physiologie des Fettgewebes gut beschrieben ist. Befindet sich ein „Verbraucher“ in der Nähe – ein aktiver Tumor –, werden freie Fettsäuren fast sofort für seinen Bedarf bereitgestellt.

Ein wichtiges fehlendes Puzzleteil ist, wie genau der Tumor den Befehl „Fett verbrennen“ an benachbarte Adipozyten sendet. Ein Kandidat sind Gap Junctions: Kanäle aus Connexinen, über die Zellen kleine Moleküle, einschließlich cAMP, direkt austauschen. In der Onkologie verhalten sich Connexine unterschiedlich – von einer schützenden Funktion bis hin zur Unterstützung von Invasionen – und hängen von der Isoform und dem Gewebekontext ab (Cx43, Cx26, Cx31 usw.). Daher ist die Idee einer „verdrahteten“ metabolischen Verbindung zwischen Krebs und Fett in den Vordergrund gerückt: Wenn durch Gap Junctions ein Signal übertragen werden kann, das die Lipolyse direkt neben dem Tumor einschaltet, würde dies den anhaltenden Kraftstofffluss erklären und neue therapeutische Angriffspunkte eröffnen (selektive Modulation von Connexinen, Unterbrechung des „Krebs↔Fett“-Kanals).

Wie wurde das getestet?

Die Wissenschaftler betrachteten zunächst die Realität: Sie maßen die Gewebezusammensetzung von 46 Patientinnen mithilfe der Dreikomponenten-Mammographie (3CB) und verglichen die Lipidwerte des normalen Gewebes in unterschiedlichen Abständen vom Tumor (konzentrische „Ringe“ im Bereich von 0–6 mm). Je näher am Tumor, desto weniger Lipide und desto kleiner die Adipozyten – klassische Anzeichen einer eingeschlossenen Lipolyse. Diese Beobachtungen wurden durch Protein- und Transkriptomdaten untermauert: Marker der cAMP-abhängigen Lipolyse (phosphoryliertes HSL usw.) sind im tumornahen Fettgewebe erhöht.

Das Team zeigte anschließend, dass die Krebszellen tatsächlich über funktionelle Gap Junctions mit Adipozyten verbunden sind: In einem Farbstofftransfertest zwischen Zellen gelangte das Signal durch, und der Gap-Junction-Inhibitor Carbenoxolon reduzierte diesen Transfer deutlich und führte zur Anreicherung von cAMP in den Tumorzellen – ein Zeichen dafür, dass cAMP normalerweise durch die Kanäle in benachbarte Zellen „austritt“. In der Kokultur mit primären Adipozyten gelangte ein fluoreszierendes Analogon von cAMP von den Tumorzellen ins Fettgewebe. Dieser Fluss wurde abgeschwächt, als Cx31 teilweise „abgeschaltet“ wurde. Als Reaktion darauf aktivierten die Adipozyten cAMP-abhängige Gene (wie UCP1), was auf die Aktivierung des Signalwegs hindeutet, der zur Lipolyse führt.

Schließlich verzögerte in TNBC-Mausmodellen eine teilweise Reduktion der Cx31-Spiegel in implantierten Tumorzellen die Tumorentstehung und das Tumorende; die Marker der Lipolyse im angrenzenden Fettgewebe sanken. Eine bemerkenswerte Kontrolle: Wurde die Lipolyse in solchen Mäusen pharmakologisch ausgelöst (durch den β3-adrenergen Rezeptoragonisten CL316243), verschwand die Verzögerung des Tumorbeginns – als würde der Krebs unter Umgehung der blockierten Kontakte „gefüttert“. Dies ist ein starker kausaler Zusammenhang zwischen Gap Junctions → cAMP im Fett → Lipolyse → Tumorwachstum.

Die Hauptsache ist an einem Ort

• Direkter Kontakt „Krebs↔Fett“. Tumorzellen bilden Gap Junctions mit Adipozyten, über die sie cAMP weiterleiten.
• Lipolyse in der Nähe des Tumors. Im Fettgewebe neben dem Tumor sind die Lipolysemarker bei Patienten und Modellen erhöht, und die Adipozyten sind kleiner und lipidärmer.
• Der Übeltäter ist Cx31 (GJB3). Erhöhte Cx31-Werte sind mit der Aggressivität von TNBC und einer erhöhten Lipolyse in der Umgebung verbunden; verringerte Cx31-Werte verlangsamen das Tumorwachstum in vivo.
• TNBCs mit hohem MYC-Spiegel sind anfälliger. TNBC-Linien mit hohem MYC-Spiegel reagieren empfindlicher auf Gap Junction-Blockaden, was die metabolische Abhängigkeit solcher Tumoren unterstreicht.
• Funktionelle Überprüfung: Durch künstliches Einschalten der Lipolyse bei Mäusen wird der Verlust von Cx31 kompensiert – das heißt, der Lipidfluss aus dem Fett versorgt den Tumor tatsächlich mit Nährstoffen.

Warum ist das wichtig?

Brusttumore wachsen fast immer in einem „Meer“ aus Fett. Es ist seit langem bekannt, dass TNBC bei der Fettsäureoxidation leicht „verbrennt“. Die Frage blieb jedoch: Wie verbindet sich Krebs systemisch mit einer Energiequelle? Die neue Arbeit ergänzt das fehlende Puzzleteil: nicht nur die „Fernchemie“ (Zytokine/Hormone), sondern auch die „Nahkommunikation“ über Gap Junctions. Dies verändert den Blick auf das Tumormikromilieu und eröffnet neue Therapieansätze – von Cx31/Gap Junction-Inhibitoren bis hin zur Unterbrechung der Lipidbrücke auf der Fettseite.

Etwas tiefer in die Mechanik

Gap Junctions sind Nanokanäle zwischen benachbarten Zellen, die aus Connexinen (in diesem Fall Cx31) bestehen. Sie lassen kleine Signalmoleküle durch, darunter auch cAMP. Wenn Krebs cAMP in einen Adipozyten „wirft“, erhält dieser das Signal als Befehl zur „Fettverbrennung“: Hormonsensitive Lipase (HSL) und andere Enzyme werden aktiviert, Triglyceride werden in freie Fettsäuren zerlegt, die sofort vom Tumor aufgenommen und oxidiert werden. Es entsteht nicht nur eine Nachbarschaft, sondern eine metabolische Symbiose.

Was dies für die Behandlung bedeuten könnte – Ideen, die mir in den Sinn kommen

• Blockieren Sie das Kommunikationskabel.
  • Entwicklung selektiver Cx31-Inhibitoren oder Modulatoren von Gap Junctions in Tumoren;
  • lokale Strategien, um das „Abschalten“ nützlicher Kontakte in gesundem Gewebe zu vermeiden.
• Stellen Sie die Kraftstoffzufuhr ab.
  • Ziellipolyse im angrenzenden Fettgewebe (beta-adrenerge Achse),
  • Ziel ist die Fettsäureoxidation in Tumoren (FAO-Hemmer), insbesondere bei TNBC mit hohem MYC-Gehalt.
• Diagnose und Stratifizierung.
  • Beurteilung der GJB3 /Cx31-Expression im Tumor;
  • Visualisierung des Lipidgradienten um den Tumor (3CB/Dual-Energy-Mammographie) als Marker für das aktive „Pumpen“ von Kraftstoff.

Wichtige Einschränkungen

Dies sind größtenteils präklinische Arbeiten; eine Bestätigung in Form randomisierter klinischer Studien zu Cx31-Zielen liegt noch nicht vor. Carbenoxolon ist ein Pan-Gap-Junction-Inhibitor und eignet sich nicht als präzises klinisches Instrument; Selektivität muss angestrebt werden. Assoziationen (Lipidgradienten, Marker) wurden in Patientengeweben nachgewiesen, und kausale Zusammenhänge wurden in Modellen bewiesen; die Verträglichkeit von Interventionen in der realen Onkologie erfordert einen separaten Ansatz. Schließlich werden mehrere Connexin-Familien in Tumoren exprimiert, und Cx31 ist wahrscheinlich einer von mehreren Akteuren.

Was wird die Wissenschaft als nächstes tun?

• Kartierung von Connexinen bei Krebs: Entschlüsselung des Beitrags anderer GJB-Familien zum „Fett-Konnektom“ von Tumoren.
• Ziele und Werkzeuge: Entwerfen Sie selektive Cx31-Blocker und testen Sie sie in Kombination mit FAO-Inhibitoren/Chemotherapie bei MYC-hohem TNBC.
• Klinik „nebenan“. Prüfen Sie, ob es ähnliche „Krebs↔Fett“-Kontakte bei anderen Tumoren gibt, die in der Nähe von Fettdepots (Eierstöcke, Magen, Omentum) wachsen.

Forschungsquelle: Williams J. et al. Tumorzell-Adipozyten-Gap Junctions aktivieren die Lipolyse und tragen zur Brusttumorbildung bei. Nature Communications, 20. August 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3