Fehlgefaltete Proteine stehen mit Alzheimer und Demenz in Zusammenhang – mehr als bisher angenommen

Jahrzehntelang konzentrierte sich die Alzheimerforschung auf den Kampf zwischen Amyloid-A-Beta und Tau. Beide können Neuronen zerstören und die Funktion des Gehirns beeinträchtigen. Neue Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass diese klebrigen Plaques im Gehirn möglicherweise nicht allein wirken.

Forscher der Johns Hopkins University haben bei Ratten mehr als 200 Arten fehlgefalteter Proteine identifiziert, die möglicherweise mit altersbedingtem kognitivem Abbau in Verbindung stehen.

Diese Entdeckungen könnten den Weg für die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele und Behandlungen beim Menschen ebnen, die das Leiden von Millionen von Menschen über 65 lindern könnten, die an Alzheimer, Demenz oder anderen Krankheiten leiden, die ihnen im Alter ihr Gedächtnis und ihre Unabhängigkeit rauben.

„Amyloide sind Klumpen missgestalteter Proteine. Sie sind groß, hässlich und unter dem Mikroskop leicht zu erkennen. Daher ist es nicht verwunderlich, dass sie unsere Aufmerksamkeit erregen. Wir sehen jedoch Hunderte von Proteinen, die so fehlgefaltet sind, dass sie keine Amyloidklumpen bilden, und dennoch scheinen sie die Gehirnfunktion zu beeinträchtigen“, sagte Stephen Fried, Assistenzprofessor für Chemie und Proteinforscher, der untersucht, wie sich Moleküle im Gehirn mit dem Alter verändern.

„Unsere Forschung zeigt, dass Amyloide nur die Spitze des Eisbergs sind.“

Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Science Advances veröffentlicht.

Um die molekularen Unterschiede zwischen alternden Gehirnen, die geistig fit bleiben, und solchen, deren Leistung nachlässt, zu verstehen, untersuchten Fried und sein Team 17 zweijährige Ratten aus derselben Kolonie. Sieben Ratten schnitten bei Gedächtnis- und Problemlösungstests schlecht ab und galten als kognitiv beeinträchtigt, während zehn Ratten genauso gut abschnitten wie sechs Monate alte Ratten.

Anschließend maßen die Forscher mehr als 2.500 Proteinarten im Hippocampus, einem Teil des Gehirns, der mit räumlichem Lernen und Gedächtnis in Verbindung gebracht wird.

Zum ersten Mal konnten Wissenschaftler bei einer großen Zahl von Proteinen feststellen, ob einzelne Proteine deformiert oder falsch gefaltet waren. So konnten die Forscher feststellen, welche Proteine bei allen Ratten falsch gefaltet waren und allgemein mit dem Altern in Zusammenhang stehen, und welche nur bei kognitiv beeinträchtigten Ratten falsch gefaltet waren.

Mehr als 200 Proteine waren bei kognitiv beeinträchtigten Ratten deformiert, behielten jedoch bei kognitiv gesunden Ratten ihre Form. Die Ergebnisse legen den Forschern zufolge nahe, dass einige dieser Proteine zum kognitiven Abbau beitragen.

Fehlgefaltete Proteine können die für die ordnungsgemäße Funktion einer Zelle erforderlichen Aufgaben nicht erfüllen. Daher verfügen Zellen über ein natürliches Überwachungssystem, das diese „unartigen“ Proteine erkennt und zerstört. Forscher gingen bisher davon aus, dass fehlgefaltete Proteine – insbesondere A-Beta und Tau – nur dann Probleme verursachen, wenn sie sich zu Amyloiden verklumpen.

„Wir glauben, dass es viele Proteine gibt, die sich falsch falten, kein Amyloid bilden und trotzdem problematisch sind“, sagte Fried. „Das deutet darauf hin, dass diese missgestalteten Proteine dem Überwachungssystem der Zelle irgendwie entgehen.“

Wie genau diese fehlgefalteten Proteine dem „Sicherheitssystem“ der Zelle entkommen, bleibt jedoch ein Rätsel.

Als nächstes plant das Team, die deformierten Proteine unter hochauflösenden Mikroskopen zu untersuchen, um ein detaillierteres Bild davon zu erhalten, wie ihre Deformationen auf molekularer Ebene aussehen.

„Viele von uns haben die Erfahrung gemacht, dass ein geliebter Mensch oder Verwandter immer weniger in der Lage ist, alltägliche Aufgaben zu erledigen, die kognitive Fähigkeiten erfordern“, sagte Fried.

„Das Verständnis der physischen Vorgänge im Gehirn könnte zu besseren Behandlungen und Präventionen führen.“