Intervalltraining „verdrahtet“ die Leber neu und reduziert die Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes

Scientific Reports präsentiert eine präklinische Studie: Acht Wochen hochintensives Intervalltraining (HIIT) an Ratten mit induziertem Typ-2-Diabetes reduzierten die Insulinresistenz und „verbesserten“ den Leberstoffwechsel. Der Schlüsselfaktor ist das relativ neue Adipokin Spexin (SPX): Sein Spiegel im Serum und in der Leber stieg während des HIIT an, und damit einhergehend erhöhte sich die Leberexpression des GALR2-Rezeptors und von Stoffwechselregulatoren, die mit Lipolyse und mitochondrialer Funktion assoziiert sind. Die Autoren formulieren es vorsichtig: Dies sind zwar Assoziationen, aber sie passen gut zur Idee, dass ein Teil des Trainingsnutzens bei Diabetes über die Spexin → Leber-Achse vermittelt wird.

Hintergrund der Studie

Insulinresistenz in der Leber ist einer der zentralen „Treiber“ von Typ-2-Diabetes: Die Leber produziert weiterhin Glukose (Glukoneogenese) und synthetisiert Fett (Lipogenese), auch wenn das Insulinsignal „Stopp“ sagt. Um diesen Zustand in präklinischen Studien zu modellieren, wird häufig das Rattenschema mit fettreicher Diät + niedrig dosiertem Streptozotocin (HFD+STZ) verwendet: Fettleibigkeit und Entzündungen durch die HFD verschieben den Stoffwechsel, und STZ „hakt“ β-Zellen teilweise ein, wodurch der Phänotyp näher an die späten Stadien von T2DM heranrückt. Dies ist ein etabliertes und weit verbreitetes Modell, obwohl seine genaue Ähnlichkeit mit menschlichem T2DM von der verbleibenden β-Zellmasse und dem Induktionsschema abhängt.

Körperliche Aktivität ist eine der nicht-medikamentösen Möglichkeiten, die Insulinsensitivität „zurückzusetzen“. Hochintensives Intervalltraining (HIIT) hat viel Aufmerksamkeit erregt: In einer Reihe von Studien verbesserte es die glykämische Kontrolle und die Leber-/Fettinsulinresistenz, nicht nur aufgrund von Gewichtsverlust, sondern auch über molekulare Energiewege (AMPK, SIRT-1, PGC-1α) und die mitochondriale Biogenese; beim Menschen erhöhen schnelle Intervalle nach einer intensiven Trainingseinheit den nukleären PGC-1α-Spiegel. Vor diesem Hintergrund ist es logisch zu prüfen, ob HIIT auch die Leberknoten der Gluconeogenese/des Lipidstoffwechsels beeinflusst.

Eine weitere „neue Variable“ ist Spexin (SPX), ein Peptid/Adipokin mit 14 Aminosäuren, das über GALR2/3-Rezeptoren an der Regulierung von Energie, Appetit und Fettstoffwechsel beteiligt ist. Seine Expression wurde in der Leber, im Fettgewebe, in der Skelettmuskulatur und anderen Organen beschrieben; beim Menschen wird ein niedriger SPX-Spiegel mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht, während körperliches Training den zirkulierenden SPX-Spiegel erhöht (nachgewiesen sowohl in aeroben/Krafttrainingsprotokollen als auch bei älteren Menschen). In Zell- und Tiermodellen unterdrückt SPX die Gluconeogenese und Lipogenese und unterstützt die Lipolyse und mitochondriale Programme (PPARα/PGC-1α/CPT1A), was es zu einem potenziellen Vermittler von Trainingsvorteilen macht.

Ein neuer Artikel in Scientific Reports führt diese Punkte zusammen: Mithilfe des HFD+STZ-Modells testen die Autoren, ob 8 Wochen HIIT die Insulinresistenz und unerwünschte Leberflüsse (Glukoneogenese, Lipogenese) reduzieren und ob dies mit einer Aktivierung der SPX→GALR2-Achse und der Stoffwechselregulatoren (AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A) einhergeht. Dieses Design hilft zu verstehen, ob der Anstieg von SPX während des Trainings lediglich ein Marker für eine Verbesserung ist oder Teil einer mechanistischen „Kette“, die HIIT mit einem verbesserten Leberstoffwechsel verbindet.

Wie die Studie durchgeführt wurde

An dem Experiment nahmen 28 männliche Wistar-Ratten teil, die in vier Gruppen unterteilt wurden: gesunde Kontrollgruppe, Diabetes ohne Training, HIIT bei Gesunden und HIIT bei Diabetes (nach dem HFD + niedrig dosiertes Streptozotocin-Modell). Das HIIT-Protokoll dauerte 8 Wochen: 4–10 Intervalle pro Sitzung – 2 Minuten bei 80–100 % der individuellen Vmax und 1 Minute bei niedriger Geschwindigkeit; die Vmax wurde durch Schrittläufe bestimmt und alle zwei Wochen neu berechnet. Nüchternblutzucker, Insulin, HOMA-IR/HOMA-β- und QUICKI-Indizes, Entzündungs-/oxidativer Stress-Indizes wurden beurteilt und in der Leber wurden die Werte von SPX, GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A (Lipolyse/Mitochondrien) und PEPCK, G6Pase (Glukoneogenese), ACC, FAS, SREBP-1c (Lipogenese) gemessen.

Was sie fanden: Stoffwechselumstrukturierung zum Besseren

Diabetische Ratten, die HIIT durchführten, zeigten im Vergleich zu nicht trainierenden diabetischen Tieren:

• Bessere glykämische Indizes: niedrigeres HOMA-IR, höheres HOMA-β und QUICKI; Nüchternblutzucker gesenkt.
• Verschiebung der Leberexpression in Richtung „Fettverbrennung“: höhere SPX- und GALR2-, AMPK-, SIRT-1-, PPARα-, PGC-1α-, CPT1A-Werte; niedrigere Gluconeogeneseenzyme PEPCK, G6Pase und Lipogeneseenzyme ACC, FAS, SREBP-1c.
• Entzündungshemmendes und antioxidatives Profil: Verringerte Entzündungsmarker und erhöhte antioxidative Aktivität in der Leber. Die Autoren beschreiben eine „allgemein gesundheitsfördernde Wirkung“ auf das Lebergewebe.

Mit anderen Worten: HIIT hemmt bei diabetischen Ratten gleichzeitig die Gluconeogenese und Lipogenese und reguliert die Lipolyse und Mitochondrien hoch, was mit einer Verringerung der Insulinresistenz einhergeht. Auf molekularer Ebene geht dies mit einer Zunahme der Specxin-Signalisierung einher.

Warum ist Specxin beteiligt und was hat die Leber damit zu tun?

Spexin ist ein Peptid aus Fettgewebe, das an Galaninrezeptoren 2/3 bindet. Klinische Beobachtungen zeigen, dass niedrige SPX-Werte mit Fettleibigkeit, IR und Typ-2-Diabetes in Zusammenhang stehen; körperliche Aktivität erhöht die Werte. Mechanistisch gesehen kann SPX die Gluconeogenese und Lipogenese reduzieren, die Lipolyse aufrechterhalten und die Expression von CPT1A, PPARα und PGC-1α erhöhen. In der neuen Arbeit wurde vor dem Hintergrund von HIIT bei diabetischen Ratten ein Anstieg von SPX und GALR2 in der Leber beobachtet – dies steht im Einklang mit Verbesserungen des Stoffwechsels und der Insulinsensitivität, obwohl der Ursache-Wirkungs-Zusammenhang direkte Eingriffe in die SPX-Signalgebung erfordert.

Wie sich dadurch das Bild der Vorteile von HIIT bei Diabetes verändert

Es ist seit langem bekannt, dass Intervalltrainings zur Blutzuckerkontrolle oft effektiver sind als moderates Cardiotraining. Neu ist nun die Leberkomponente dieses Nutzens: HIIT trainiert nicht nur die Muskeln, sondern „lehrt“ die Leber auch, weniger Glukose und Fett zu produzieren und Fettsäuren aktiver zu oxidieren, unter anderem über die SPX→GALR2-Achse und die AMPK/SIRT-1/PGC-1α-Knoten. Dies hilft, die klassischen Verbesserungen der HOMA/QUICKI-Indizes mit spezifischen Leberzielen zu verknüpfen.

Wo bleibt hier der praktische Sinn (und die Vorsicht)?

Dies ist zwar eine vorklinische Arbeit, sie bietet jedoch eine Orientierung für zukünftige Translationsschritte.

• Worauf Sie in der Klinik achten sollten: SPX im Blut als potenzieller Marker für die Reaktion auf das Training; Leber-AMPK/SIRT-1/PGC-1α-Signalwege als Punkte pharmakologischer Synergie mit der Bewegungstherapie.
• Welche Art von Belastung wurde untersucht: Kurze Intervalle von 2 min „schnell“ / 1 min „langsam“ bei 80–100 % der individuellen Maximalgeschwindigkeit – das sind die „Spitzen“, die SPX am stärksten verschieben konnten. (Dies ist eine Beschreibung des Protokolls bei Ratten, kein vorgefertigtes Programm für Menschen.)
• Einschränkungen: Ratten ≠ Menschen; Stichprobengröße n=7 pro Gruppe; keine direkte Blockade von SPX/GALR2, daher ist SPX eher ein Co-Marker als eine nachgewiesene Ursache. RCTs am Menschen mit objektiven Lebermarkern und Stratifizierung nach Trainingsart sind erforderlich.

Was Sie als Nächstes überprüfen sollten

• Führen Sie SPX-Interventionen (Antagonisten/Agonisten, Knockout/Überexpression) während des HIIT durch, um die Kausalität zu klären.
• Durchführung einer Hypothese in kleinen klinischen Pilotprojekten: HIIT vs. moderate Aerobic, Dynamik von SPX, Insulinresistenz und Leberfett (MR-Spektroskopie/Elastographie).
• Um die langfristige Wirkung und „Dosierung“ von HIIT (Häufigkeit/Intensität) sowie mögliche Unterschiede nach Geschlecht/Alter und Begleittherapie zu bewerten.

Kurz gesagt - die wichtigsten Punkte aus dem Artikel

• HIIT bei Typ-2-Diabetes bei Ratten reduzierte die Insulinresistenz und verlagerte den Leberstoffwechsel wieder in Richtung Lipidoxidation, während es gleichzeitig Specxin und seine Lebersignalisierung erhöhte.
• Verbesserungen betrafen die Gluconeogenese (↓PEPCK, G6Pase), die Lipogenese (↓ACC, FAS, SREBP-1c) und die Energie (↑AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A).
• Hierbei handelt es sich um präklinische Zusammenhänge. Um sie in Empfehlungen für den Menschen umzusetzen, bedarf es einer mechanistischen und klinischen Bestätigung.

Quelle: Khoramipour K. et al. Hochintensives Intervalltraining verringert die Insulinresistenz bei diabetischen Ratten und führt zu Verbesserungen des Leberstoffwechsels und der Spexin-Signalgebung. Scientific Reports, 21. August 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8