Hämoglobin fungiert als natürliche antioxidative Abwehr für das Gehirn

Ein internationales Team von Neurowissenschaftlern hat in der Fachzeitschrift Signal Transduction and Targeted Therapy einen Artikel veröffentlicht, der die Rolle von Hämoglobin (Hb) im Gehirn grundlegend erweitert. Zusätzlich zu seiner klassischen Funktion des Sauerstofftransports fungiert Hämoglobin in Astrozyten und Dopaminneuronen als Pseudoperoxidase – ein enzymähnlicher „Quencher“ von Wasserstoffperoxid (H₂O₂), einem der Haupttreiber von oxidativem Stress. Die Forscher zeigten, dass die Verstärkung dieser latenten Aktivität mit dem Molekül KDS12025 den H₂O₂-Spiegel drastisch senkt, die Astrozytenreaktivität schwächt und die Neurodegeneration in Modellen von Alzheimer, Parkinson und ALS sowie im Alter und sogar bei rheumatoider Arthritis hemmt. Dies deutet auf ein neues Wirkstoffziel hin: die Verstärkung der antioxidativen „Selbsthilfe“ des Gehirns ohne Beeinträchtigung des Sauerstofftransports. Der Artikel wurde am 22. August 2025 veröffentlicht.

Hintergrund der Studie

Hämoglobin gilt traditionell als „Sauerstoffträger“ in Erythrozyten, wurde in den letzten Jahren jedoch auch in Gehirnzellen nachgewiesen – insbesondere in Astrozyten und dopaminergen Neuronen. Vor diesem Hintergrund kommt dem oxidativen Stress eine besondere Bedeutung zu: Wasserstoffperoxid (H₂O₂) spielt eine doppelte Rolle – als universeller „Second Messenger“ für die Signalübertragung und, im Übermaß, als toxischer Faktor, der Proteine, Nukleinsäuren und Mitochondrien schädigt. Überschüssiges H₂O₂ und die damit verbundenen reaktiven Sauerstoffspezies sind an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen (Alzheimer, Parkinson, ALS) sowie an altersbedingten Funktionsstörungen und einer Reihe von entzündlichen Erkrankungen außerhalb des zentralen Nervensystems beteiligt. Daher ist es logisch, nach punktuellen Ansätzen zur Redoxregulation zu suchen, die die physiologische Signalübertragung von H₂O₂ nicht stören.

Ein wichtiger zellulärer Akteur im Gehirn sind reaktive Astrozyten, die bei Krankheiten und im Alter zu einer Quelle von überschüssigem H₂O₂ werden (unter anderem über den Monoaminooxidase-B-Signalweg). Eine solche Dysregulation der Astrozyten fördert Astrozytose, Neuroinflammation und neuronalen Tod und setzt einen Teufelskreis in Gang. „Breite“ Antioxidantien sind jedoch oft unwirksam oder nicht selektiv: Sie können prooxidativ wirken und instabile klinische Ergebnisse zeigen. Daher sind Lösungen erforderlich, die auf spezifische Zellen und subzelluläre Kompartimente abzielen, um den pathologischen H₂O₂-Überschuss zu dämpfen und gleichzeitig die physiologische Redoxsignalisierung zu erhalten.

Vor diesem Hintergrund weckt die ungewöhnliche Rolle des Hämoglobins im Gehirn Interesse. Einerseits erhöhen sein Abbau und die Freisetzung von Eisen/Häm den oxidativen Stress; andererseits häufen sich Hinweise darauf, dass Hämoglobin Pseudoperoxidase-Aktivität besitzt, d. h. H₂O₂ zersetzen und so Schäden hemmen kann. Die Wirksamkeit dieses „Selbstschutzmechanismus“ in neuronalen und glialen Zellen ist jedoch normalerweise gering, und die molekularen Details blieben lange Zeit unklar, was den therapeutischen Nutzen dieses Signalwegs einschränkt.

Die Idee hinter der aktuellen Arbeit besteht nicht darin, das Gehirn mit externen Antioxidantien zu „überfluten“, sondern die endogene antioxidative Mikromaschine zu stärken: die Pseudoperoxidase-Funktion des Hämoglobins genau dort zu erhöhen, wo sie benötigt wird – in Astrozyten und anfälligen Neuronen. Eine solche pharmakologische Abstimmung ermöglicht es theoretisch, den Überschuss an H₂O₂ zu reduzieren, die Reaktivität der Astrozyten zu beseitigen und den Teufelskreis der Neurodegeneration zu durchbrechen, ohne die Hauptfunktion des Hämoglobins – den Gastransport – zu beeinträchtigen.

Wichtigste Ergebnisse

Die Autoren fanden Hämoglobin nicht nur im Zytoplasma, sondern auch in den Mitochondrien und Kernen hippocampaler Astrozyten und der Substanz nigra sowie in Dopaminneuronen. Normalerweise ist dieses Hämoglobin in der Lage, H₂O₂ zu zersetzen und durch Peroxid verursachte Schäden einzudämmen. Doch während der Neurodegeneration und des Alterns setzt überschüssiges H₂O₂ das astrozytische Hämoglobin außer Gefecht, wodurch sich der Teufelskreis des oxidativen Stresses schließt. Das Team synthetisierte ein kleines Molekül namens KDS12025, das die Blut-Hirn-Schranke passiert, die Pseudoperoxidase-Aktivität von Hämoglobin um etwa das Hundertfache erhöht und so den Prozess umkehrt: Der H₂O₂-Spiegel sinkt, die Astrozytose lässt nach, der Hämoglobinspiegel normalisiert sich und die Neuronen erhalten eine Überlebenschance – während der Sauerstofftransport durch Hämoglobin nicht beeinträchtigt wird.

Wie es auf chemischer und zellulärer Ebene funktioniert

Der erste Hinweis kam aus H₂O₂-Abbautests: Eine Reihe von Derivaten mit einer elektronenspendenden Aminogruppe verstärkte die Aktivität einer Peroxidase-ähnlichen Reaktion, bei der Hb, H₂O₂ und ein „Booster“-Molekül einen stabilen Komplex bilden. Die genetische „Stilllegung“ von Hb hob die Wirkung von KDS12025 sowohl in Kultur- als auch in Tiermodellen vollständig auf – ein direkter Beweis dafür, dass Hb das Zielmolekül ist. Bemerkenswert ist auch der Befund zur „Lokalisierung“: Die Anreicherung von Hb in den Nukleoli von Astrozyten könnte den Zellkern vor oxidativen Schäden schützen – eine weitere potenzielle antioxidative Abwehrschicht für das Gehirn.

Was die Krankheitsmodelle zeigten

Die Arbeit kombiniert Biochemie, Zellexperimente und In-vivo-Ansätze in verschiedenen Pathologien, bei denen H₂O₂ und reaktive Sauerstoffspezies eine führende Rolle spielen. In Tiermodellen beobachteten die Autoren:

• Neurodegeneration (AD/PD): verringertes H₂O₂ in Astrozyten, abgeschwächte Astrozytose und Erhaltung von Neuronen vor dem Hintergrund der Aktivierung der Hb-Pseudoperoxidase KDS12025.
• ALS und Altern: Verbesserte motorische Fähigkeiten und sogar verlängertes Überleben bei Modellen mit schwerer ALS; positive Auswirkungen auf die Alterung des Gehirns.
• Außerhalb des ZNS: Anzeichen einer Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis, die die Gemeinsamkeit des oxidativen Stressmechanismus in verschiedenen Geweben unterstreicht.
  Entscheidender Punkt: Die Wirkung wird erreicht, ohne die Gastransportfunktion von Hb zu stören – eine Schwachstelle für jedes „Spiel“ mit Hämoglobin.

Warum der Ansatz vielversprechend aussieht

Herkömmliche Antioxidantien verfehlen oft ihr Ziel: Entweder wirken sie zu unspezifisch oder sie liefern in der Klinik instabile Ergebnisse. Hier ist die Strategie eine andere: Nicht das Abfangen freier Radikale überall und gleichzeitig, sondern die Optimierung der zelleigenen antioxidativen Mikromaschine an der richtigen Stelle (Astrozyten) und im richtigen Kontext (überschüssiges H₂O₂) und zwar so, dass die normale Signalfunktion von Peroxid nicht beeinträchtigt wird. Dies ist ein gezielter Eingriff in die Redoxhomöostase und keine „vollständige Reinigung“ und daher potenziell physiologisch vereinbar.

Details, auf die Sie achten sollten

• BBB-Durchlässigkeit: KDS12025 ist darauf ausgelegt, das Gehirn zu erreichen und dort zu wirken, wo hauptsächlich überschüssiges Wasserstoffperoxid produziert wird – in reaktiven Astrozyten (auch über den MAO-B-Signalweg).
• Strukturmotiv: Die Wirksamkeit hängt mit der elektronenspendenden Aminogruppe zusammen, die die Hb-H₂O₂-KDS12025-Wechselwirkung stabilisiert.
• Beweis der Spezifität: Das Abschalten von Hb machte die Wirkung des Moleküls zunichte – ein starkes Argument für die Präzision des Ziels.
• Breite Anwendung: von AD/PD/ALS bis hin zu Alters- und Entzündungskrankheiten – wo sich die H₂O₂-Dysregulation wie ein „roter Faden“ zieht.

Einschränkungen und was als nächstes kommt

Wir haben eine präklinische Geschichte vor uns: Ja, die Palette der Modelle ist beeindruckend, aber vor den Versuchen am Menschen müssen wir noch die Toxikologie, Pharmakokinetik und Langzeitsicherheitstests durchlaufen und vor allem verstehen, bei wem und in welchem Stadium der Krankheit die Verbesserung der Pseudoperoxidase-Funktion von Hb den maximalen klinischen Nutzen bringt. Darüber hinaus ist oxidativer Stress nur eine Ebene der Pathogenese bei der Neurodegeneration; es ist wahrscheinlich logisch, KDS12025 in Kombinationen in Betracht zu ziehen (z. B. mit Anti-Amyloid/Anti-Synuclein- oder Anti-MAO-B-Ansätzen). Schließlich ist die Umsetzung des „100-fachen In-vitro-Effekts“ in einen nachhaltigen klinischen Nutzen eine separate Aufgabe der Dosierung, Verabreichung und Reaktions-Biomarker (einschließlich MR-Spektroskopie, Redox-Metaboliten usw.).

Was kann sich dadurch langfristig ändern?

Sollte sich das Konzept beim Menschen bestätigen, entsteht eine neue Klasse von Redoxmodulatoren, die zwar nicht die gesamte Radikalchemie „unterdrücken“, aber die schützende Rolle von Hb in den richtigen Zellen behutsam verstärken. Dies könnte das Therapiespektrum für Alzheimer und Parkinson erweitern, das Fortschreiten von ALS verlangsamen und auch Optionen für altersbedingte und entzündliche Erkrankungen eröffnen, bei denen die Rolle von H₂O₂ seit langem diskutiert wird. Im Wesentlichen haben die Autoren ein neues Ziel und ein neues Prinzip vorgeschlagen: einem bekannten Protein „beizubringen“, etwas anders zu arbeiten – zum Wohle der Neuronen.

Quelle: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina, et al. Hämoglobin als Pseudoperoxidase und Wirkstoffziel für durch oxidativen Stress bedingte Erkrankungen. Signaltransduktion und zielgerichtete Therapie (Nature Portfolio), veröffentlicht am 22. August 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w