Gentherapie-Studie: Wiederherstellung des Gehörs bei Kindern mit erblicher Taubheit
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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In einer kürzlich in Nature Medicine veröffentlichten Studie untersuchten Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit der binauralen Therapie mit Adeno-assoziiertem Virus 1 (AAV1)-Human-Otoferlin (hOTOF) bei fünf Kindern mit autosomalen rezessive Schwerhörigkeit Typ 9 (DFNB9).
Millionen von Menschen auf der ganzen Welt leiden an Hörverlust, der durch Anomalien des OTOF-Gens verursacht wird, was zur Entwicklung von DFNB9 führt.
Gentherapie ist eine vielversprechende Behandlungsoption für erbliche Schwerhörigkeit, und Studien zeigen, dass eine unilaterale AAV1-hOTOF-Therapie sicher ist und mit funktionellen Vorteilen verbunden ist.
Die Wiederherstellung des binauralen Gehörs kann zusätzliche Vorteile wie eine verbesserte Sprachwahrnehmung und Schallquellenlokalisierung bieten. Vorhandene neutralisierende Antikörper gegen AAV können jedoch eine Infektion von Zielzellen und -geweben verhindern, indem sie Immuntoxizität verursachen und die erneute Übertragung einschränken.
Ziel der vorliegenden Studie war es, die Sicherheit und Wirksamkeit der binauralen AAV1-hOTOF-Gentherapie bei Patienten mit DFNB9 zu bewerten.
Die Forscher untersuchten 316 Freiwillige für die Studie, von denen fünf Kinder (drei Jungen und zwei Mädchen) mit angeborenem Hörverlust in beiden Ohren aufgrund biallelischer Mutationen des OTOF-Gens zwischen dem 14. Juli und dem 15. November 2023 in die Studie aufgenommen wurden.
Die Teilnehmer hatten OTOF-Genmutationen und Hirnstamm-Schallreaktionspegel (ABR) von ≥65 dB in beiden Ohren. Zu den Ausschlusskriterien gehörten ein Verhältnis von neutralisierenden Antikörpern zu AAV1 >1:2.000, vorbestehende otologische Erkrankungen, Drogenmissbrauch in der Anamnese, komplexe Immunschwäche oder Organtransplantation, neurologische oder psychiatrische Erkrankungen in der Anamnese sowie Strahlen- und Chemotherapie in der Anamnese.
In einer einmaligen Operation injizierten die Forscher 1,50 x 10^12 AAV1-hOTOF-Vektorgenome (vg) durch das runde Fenster des Ohrs in die beidseitigen Cochleae der Patienten.
Bei den Teilnehmern traten keine dosislimitierenden Toxizitäten oder schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Es gab 36 Nebenwirkungen der Grade 1 oder 2, die häufigsten waren erhöhte Lymphozytenwerte (sechs von 36) und Cholesterinwerte (sechs von 36).
Bei allen Patienten wurde das Gehör beidseitig wiederhergestellt. Zu Beginn der Studie lag die durchschnittliche ABR-Schwelle für das rechte (linke) Ohr über 95 dB.
Nach 26 Wochen hatte sich die Schwelle beim ersten Patienten auf 58 dB (58 dB), beim zweiten Patienten auf 75 dB (85 dB), beim dritten Patienten auf 55 dB (50 dB), beim vierten Patienten auf 75 dB (78 dB) und beim fünften Patienten auf 63 dB (63 dB) erholt.
Dreizehn Wochen nach der Behandlung lagen die durchschnittlichen ABR-Schwellenwerte der fünf Patienten mit binauraler Behandlung bei 69 dB. Bei fünf Patienten mit unilateraler Behandlung lagen sie über 64 dB. Die durchschnittlichen ASSR-Schwellenwerte lagen bei 60 dB für Patienten mit binauraler Gentherapie und bei 67 dB für Patienten mit unilateraler Behandlung.
Bei allen fünf Patienten erlangten sie die Sprachwahrnehmung und die Fähigkeit zur Lokalisierung von Schallquellen zurück. Das Team stellte fest, dass sich die MAIS-, IT-MAIS-, CAP- oder MUSS-Werte bei allen Patienten verbesserten.
Sechs Wochen nach der Behandlung hatten alle Patienten neutralisierende Antikörper gegen AAV1 entwickelt. Die neutralisierenden Antikörpertiter bei Empfängern der binauralen Gentherapie lagen bei 1:1.215, während die Titer bei Empfängern der unilateralen Dosis zwischen 1:135 und 1:3.645 lagen.
Eine Woche nach der Behandlung zeigte das Blut eines einzigen Patienten kein positives Ergebnis für Vektor-DNA. Sechs Wochen nach der binauralen AAV1-hOTOF-Gentherapie waren die IFN-γ ELISpot-Reaktionen auf AAV1-Kapsidpeptidpools negativ.
Basierend auf den Studienergebnissen ist die binaurale AAV1-hOTOF-Gentherapie für Patienten mit DFNB9 sicher und wirksam. Die Studienergebnisse erweitern die Behandlungsmöglichkeiten und regen die weitere Entwicklung der Gentherapie für erbliche Taubheit an, die durch verschiedene Gene verursacht wird.