„Früher ist nicht besser“: Wie frühe Menstruation und Geburt mit beschleunigter Alterung und Krankheiten zusammenhängen

Ein Team des Buck Institute und der UCSF hat eine alte evolutionäre Theorie namens antagonistische Pleiotropie anhand von menschlichen Daten überprüft: Was die frühe Fortpflanzung fördert, kann später die Alterung beschleunigen. In eLife zeigen sie, dass der „Alterungsprozess“ umso günstiger ist, je später die Menarche und die erste Geburt erfolgen – sogar bis hin zu langsameren epigenetischen Uhren und einem geringeren Risiko für Diabetes und Herzerkrankungen. Es handelt sich um einen der größten Tests dieser Theorie am Menschen mit genetischen Werkzeugen.

Hintergrund der Studie

Warum „bezahlt“ die Natur frühe Reproduktion mit beschleunigter Alterung? Die klassische Theorie der antagonistischen Pleiotropie besagt, dass Allele, die in der Jugend Vorteile bieten (Größe, frühe Pubertät, frühe Geburt), später – wenn die Kraft der natürlichen Selektion nachlässt – die Gesundheit verschlechtern können. Dies ist bei Modellorganismen seit langem belegt, beim Menschen sind die kausalen Beweise jedoch lückenhaft: Beobachtungszusammenhänge werden leicht mit sozialen und verhaltensbezogenen Faktoren verwechselt.

Um Störfaktoren zu vermeiden, setzen die Autoren auf die Mendelsche Randomisierung (MR), einen Ansatz, bei dem zufällig verteilte genetische Varianten als „natürlicher Zufallsgenerator“ dienen. Sollten SNP-Marker, die mit einer früheren Menarche oder einer früheren ersten Geburt assoziiert sind, auch mit beschleunigter epigenetischer Alterung und altersbedingten Erkrankungen in Zusammenhang stehen, würde dies die Theorie eines kausalen Kompromisses „frühe Geburt ↔ früheres Altern“ stützen. Das Team validiert seine Ergebnisse zudem an rund 200.000 Teilnehmern britischer Biobanken und prüft, ob genetische Signale in realen Gesundheitsverläufen repliziert werden.

Der Kontext dieses Themas wird angewendet. Frühe Menarche und frühe Geburten wurden bereits mit einem höheren Risiko für Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht, es war jedoch unklar, wie viele dieser Zusammenhänge biologischer und wie viele umweltbedingter Natur (Familieneinkommen, Bildung, Ernährung, Rauchen) waren. Wenn ein Teil des Effekts tatsächlich genetisch bedingt ist und über bekannte langfristige Signalwege (IGF-1/GH, AMPK/mTOR) verläuft, dann ist dies ein starkes Argument dafür, die reproduktive Chronologie als frühen Marker für altersbedingte Risiken zu betrachten und die Prävention (Überwachung von Gewicht, Blutzucker, Blutdruck) bei Frauen mit sehr frühen reproduktiven Ereignissen anzupassen.

Schließlich schlägt die Arbeit eine Brücke zwischen der Evolutionstheorie des Alterns und der klinischen Praxis: Tests mit „harten“ Markern – der epigenetischen Uhr (GrimAge), dem Gebrechlichkeitsindex, dem Menopausenalter und einer Reihe altersbedingter Erkrankungen – ermöglichen es uns, nicht nur individuelle Ergebnisse, sondern auch die biologische Alterungsrate insgesamt zu beurteilen. Dies schafft die Grundlage für geschlechtersensiblere Gesundheitsstrategien, bei denen die reproduktive Biographie einer Frau kein separates Kapitel, sondern einer der wichtigsten Prädiktoren für ihre Gesundheit im Laufe ihres Lebens ist.

Wie die Studie durchgeführt wurde

Die Autoren verwendeten die Mendelsche Randomisierung (MR), eine Methode, die die zufällige Verteilung genetischer Varianten als „natürlichen Zufallsgenerator“ nutzt. Sie sammelten SNP-Marker, die mit dem Alter bei der Menarche und dem Alter bei der ersten Geburt assoziiert sind, korrelierten sie mit Dutzenden von Alterungs- und Krankheitsergebnissen und testeten die Ergebnisse anschließend in Regressionen bei etwa 200.000 Teilnehmern der britischen Biobank.

• Expositionen: Alter bei der Menarche und Alter bei der ersten Geburt.
• Ergebnisse: Lebenserwartung der Eltern, Gebrechlichkeitsindex, epigenetische Alterung (GrimAge), Alter bei der Menopause, „fasziale/gesichtige“ Alterung; Krankheiten – Typ-2-Diabetes, koronare Herzkrankheit/Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, COPD, ALC-Gamer usw.
• Genetische Pfade wurden mithilfe der Ingenuity Pathway Analysis analysiert; Mediatoren wurden separat analysiert (z. B. BMI).

Wichtigste Ergebnisse

Eine genetisch bedingte spätere Menarche und erste Geburt waren verbunden mit: einer längeren Lebenserwartung der Eltern, geringerer Gebrechlichkeit, langsamerer epigenetischer Alterung, späteren Wechseljahren, geringerer „Gesichtsalterung“ und einem geringeren Risiko für Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, COPD und späte Alzheimer-Krankheit. Eine Validierung in der britischen Biobank zeigte, dass eine Menarche vor dem 11. Lebensjahr oder eine erste Geburt vor dem 21. Lebensjahr mit einer erhöhten Risikobelastung verbunden waren – einer fast zweifachen Erhöhung des Risikos für Diabetes und Herzinsuffizienz und einer vierfachen Erhöhung der Fettleibigkeit.

• Es wurden 158 signifikante SNPs gefunden, von denen einige in den „langlebigen“ Signalwegen liegen: IGF-1/GH, AMPK, mTOR.
• Der BMI vermittelte teilweise den Zusammenhang zwischen frühen reproduktiven Ereignissen und Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz (erklärte ihn jedoch nicht vollständig).

Was gibt es Neues in der Alterungsbiologie?

Die Studie liefert direkte Belege für die Theorie: Genetische Optimierungen, die die frühe Reproduktion beschleunigen, gehen später zu Lasten der Gesundheit. Dies ist antagonistische Pleiotropie in Aktion – ein Kompromiss zwischen „früher Kinder bekommen“ und „länger ohne Krankheit leben“. eLife-Bewertung: Die Beweise sind „solide“, die Schlussfolgerungen sind wichtig und fachübergreifend.

Wie es gemessen wurde (Beispiel für Ergebnisse)

Um deutlicher zu machen, was wir uns angesehen haben:

• Allgemeine Anzeichen der Alterung:
  • Alter beim Tod der Eltern (Stellvertreter für Langlebigkeit),
  • Freiheitsindex,
  • Beschleunigung von GrimAge (epigenetische Uhr).
• Spezifische altersbedingte Erkrankungen:
  • T2DM, Herzkrankheit/CHF, Bluthochdruck, COPD, ALC-Krankheit, Osteoporose, Zirrhose, CKD.
• Reproduktive und "äußere" Zeichen:
  • Alter der Wechseljahre,
  • „Gesichtsalterung“ durch GWAS-Merkmale

Warum es funktionieren könnte (Mechanismen)

Gene und regulatorische Netzwerke, die die Pubertät und frühe Fruchtbarkeit beschleunigen, beeinflussen häufig Wachstums-/Stoffwechselachsen:

• IGF-1/GH – Beschleunigung des Wachstums und der Reifung, aber auf lange Sicht – der Preis in Form von Stoffwechsel- und Herz-Kreislauf-Risiken.
• AMPK/mTOR – das Gleichgewicht zwischen „Aufbau und Reparatur“: Eine Verlagerung hin zum jugendlichen Anabolismus kann die „Reparatur“ im Erwachsenenalter verringern.
• Der Körperfettanteil (BMI) ist ein teilweiser Mediator: Übergewicht erhöht das Diabetes-/Herzrisiko bei früher Menarche/Geburt.

Praktische Bedeutung (und was sie nicht bedeutet)

Bei diesen Erkenntnissen geht es nicht um individuelle Schuld oder „Universalrezepte“. Es handelt sich vielmehr um ein genetisches Bevölkerungsbild, das Hinweise darauf gibt, wo und wie veränderbare Risiken bei Frauen mit frühen reproduktiven Ereignissen reduziert werden können.

• Für wen die Überwachung wichtiger ist: Frauen mit einer Menarche <11 Jahre und/oder der ersten Geburt <21 Jahre – eine Gruppe, bei der es sich lohnt, Blutzucker, Blutdruck, Gewicht und Lipide früher und aktiver zu überwachen.
• Geschlechtersensible Prävention: Die Entwicklung der reproduktiven Gesundheit von Frauen ist Teil der altersbezogenen Risikokarte und kein separates Kapitel.
• Risikoumgebungen ≠ Schicksal: BMI, Lebensstil, Druck, Schlaf, Stress – „Hebel“, die noch betätigt werden können.

Stärken und Grenzen

Vorteile: Genetisches Design (reduziert Störfaktoren), breites Ergebnisspektrum und Validierung in der britischen Biobank. Nachteile: Klassisch für MR: Annahme des Fehlens einer horizontalen Pleiotropie und dass die genetisch vorhergesagte Exposition nicht dem tatsächlichen Leben einer einzelnen Person entspricht. Zudem treten die meisten GWAS in europäischen Populationen auf; die Übertragbarkeit auf andere ethnische Gruppen muss überprüft werden. Dennoch ist die eLife-Bewertung „solide Evidenz“.

Abschluss

• Spätere Menarche/erste Geburt – langsameres Altern und weniger altersbedingte Krankheiten (laut MR und UK Biobank).
• Frühe reproduktive Ereignisse sind ein „Biomarker“ dafür, dass das Risiko einer beschleunigten Alterung höher ist und die Prävention früher und gezielter beginnen sollte.

Quelle: Xiang Y. et al. Frühe Menarche und Geburt beschleunigten altersbedingte Folgen und altersbedingte Krankheiten: Hinweise auf antagonistische Pleiotropie beim Menschen. eLife 13:RP102447 (12. August 2025). https://doi.org/10.7554/eLife.102447.4