Fettzellen können "Gedächtnis" der Fettleibigkeit auch nach Gewichtsabnahme beibehalten

Durch Fettleibigkeit verursachte epigenetische Veränderungen können langfristige Auswirkungen haben und die Genaktivität und Fettzellfunktion auch nach Gewichtsverlust verändern.

In einer kürzlich in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Studie untersuchte ein Wissenschaftlerteam, wie Fettgewebe, insbesondere Fettzellen, selbst nach erheblichem Gewichtsverlust transkriptionelle Veränderungen beibehält, was möglicherweise zu einer Anfälligkeit für eine erneute Gewichtszunahme führt.

Mithilfe moderner Ribonukleinsäure-Sequenzierungstechniken (RNA) untersuchten die Forscher diese anhaltenden zellulären und genetischen Veränderungen, um die langfristigen Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Stoffwechselgesundheit besser zu verstehen.

Fettleibigkeit birgt ernsthafte Gesundheitsrisiken und führt fast zwangsläufig zu Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit der Insulinregulation und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Effektive Gewichtsabnahme, sei es durch Ernährung, Lebensstiländerungen, Medikamente, Operationen oder eine Kombination dieser Maßnahmen, ist entscheidend für die Behandlung von Fettleibigkeit. Eine der größten Herausforderungen bei der Behandlung von Fettleibigkeit bleibt jedoch das „Jo-Jo“-Phänomen, bei dem Menschen nach anfänglicher Gewichtsabnahme wieder zunehmen.

Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass diese Gewichtszunahme das Ergebnis einer Form von persistentem metabolischem Gedächtnis sein könnte, das auch nach Gewichtsverlust bestehen bleibt und in verschiedenen Geweben, wie Fettgewebe, Leber und Immunzellen, exprimiert wird. Epigenetische Mechanismen, die die Genexpression beeinflussen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, könnten eine Schlüsselrolle bei der Aufrechterhaltung dieser Effekte spielen.

Trotz jüngster Fortschritte sind die genauen zellulären Mechanismen, die diesem Adipositas-Gedächtnis zugrunde liegen, und seine Auswirkungen auf die langfristige Gewichtskontrolle noch unklar. Daher analysierten die Forscher in dieser Studie die Persistenz der mit Adipositas verbundenen Veränderungen im Fettgewebe sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen.

Sie sammelten Biopsien von subkutanem Fett und Omentalfett (einer speziellen Fettart in der Bauchhöhle) von adipösen Personen vor und zwei Jahre nach Gewichtsverlust durch bariatrische Chirurgie. Um zuverlässige Vergleiche zu gewährleisten, schlossen sie auch Biopsien desselben Gewebes von normalgewichtigen Personen ein. Diese Proben wurden mittels Einzelkern-RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) verarbeitet, um Genexpressionsmuster in Tausenden von Zellen zu erfassen und mit Adipositas verbundene Veränderungen zu analysieren.

Für die Mausexperimente verwendeten die Forscher Mausmodelle mit fettgewebespezifischen Markern, die eine präzise Profilierung transkriptioneller und epigenomischer Veränderungen ermöglichten. Die Mäuse wurden basierend auf der fettreichen Ernährung und dem daraus resultierenden Gewichtsverlust in Gruppen eingeteilt. Fettgewebeproben wurden entnommen, und nachdem die Zellkerne isoliert worden waren, wurde eine snRNA-Sequenzierung durchgeführt, um die in den Zellkernen verbliebenen genetischen Veränderungen zu identifizieren.

Die Forscher nutzten außerdem ATAC-seq (Analyse von Transposase-zugänglichem Chromatin mittels Sequenzierung), um die Chromatinzugänglichkeit in Adipozyten zu bewerten und epigenetische Markierungen zu identifizieren. Zusätzlich wurde eine Histonmodifikationsanalyse durchgeführt, um Veränderungen in der Regulation der Genexpression in verschiedenen Arten von Fettgewebezellen zu bestimmen.

Die Ergebnisse zeigten, dass Fettgewebe sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen nach starkem Gewichtsverlust signifikante transkriptionelle und epigenetische Veränderungen aufweist. Menschliche Fettgewebeproben, die vor und zwei Jahre nach bariatrischer Chirurgie entnommen wurden, zeigten anhaltende Veränderungen in den Genexpressionsprofilen, insbesondere in den Adipozyten. Diese Veränderungen umfassten die Aktivität von Genen, die mit Stoffwechselprozessen, Entzündungen und Zellsignalisierung in Zusammenhang stehen.

Die epigenetische Analyse der Mäuse zeigte, dass die Adipozyten auch Marker für früheres Übergewicht aufwiesen. Diese Marker blieben auch nach Gewichtsverlust bestehen, was auf die Entwicklung eines epigenetischen „Gedächtnisses“ hindeutet, das die zellulären Reaktionen beeinflusst.

Die Forscher stellten fest, dass Histonmodifikationen, die wichtige epigenetische Regulatoren der Genaktivität sind, bei zuvor fettleibigen Mäusen erhalten blieben. Dieses epigenetische Gedächtnis machte die Zellen anfälliger für eine erneute Gewichtszunahme bei erneuter fettreicher Ernährung, was zu einer schnelleren Gewichtszunahme im Vergleich zu Mäusen ohne vorherige Fettleibigkeit führte.

Darüber hinaus ergab die Studie, dass diese Veränderungen hauptsächlich in Adipozyten auftraten, aber auch in anderen Fettzelltypen beobachtet wurden, was auf einen breiten Gewebeeffekt hindeutet. Diese Ergebnisse unterstreichen die Rolle persistenter epigenetischer Markierungen bei Adipositas und zeigen, wie sie selbst nach erfolgreicher Intervention zur Gewichtszunahme beitragen können.

Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse, dass zelluläre und epigenetische Veränderungen durch Fettleibigkeit aufgrund von in den Fettzellen gespeicherten Erinnerungen zu einer erneuten Gewichtszunahme führen können. Das Verständnis dieser anhaltenden Veränderungen kann dazu beitragen, zukünftige Behandlungen zu entwickeln, die darauf abzielen, das zelluläre Gedächtnis der Fettleibigkeit zu eliminieren. Die Unterbrechung dieses Gedächtnisses kann den langfristigen Erfolg von Gewichtsverlustmaßnahmen verbessern und die Stoffwechselgesundheit von Menschen mit Fettleibigkeit verbessern.