Erster Mechanismus kognitiver Beeinträchtigung bei Schizophrenie entdeckt

Die klassische Geschichte der Schizophrenie dreht sich um „Neuronen und Synapsen“. Doch immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass auch die weiße Substanz betroffen ist, also die Oligodendrozyten, die Axone myelinisieren und Neuronen metabolisch unterstützen. Forscher aus München und Kollegen gingen das Problem „von beiden Seiten“ an: Einerseits züchteten sie Oligodendrozyten und deren Vorläufer aus menschlichen induzierten pluripotenten Zellen (hiPSCs) und untersuchten, welches genetische Risiko für Schizophrenie auf sie wirkt. Andererseits bildeten sie eine „translationale“ klinische Kohorte und wählten Patienten anhand von MRT-Anzeichen von Erkrankungen der weißen Substanz aus. Das Ergebnis, vereinfacht ausgedrückt: Die Genetik der Schizophrenie ist mit Störungen des Oligodendrozytenprogramms verbunden, und bei Patienten mit „schlechter“ weißer Substanz sehen die iPSC-Oligodendrozyten, die sich bereits in der Kultur befinden, anders aus und verhalten sich anders – stärker verzweigt und mit einem veränderten Signal-/Proliferationsprogramm.

Hintergrund der Studie

Lange Zeit galt Schizophrenie vor allem als eine „neuronal-synaptische“ Erkrankung. Große MRT-Projekte haben jedoch gezeigt, dass die Patienten eine weit verbreitete Schädigung der weißen Substanz aufweisen – das Diffusions-MRT-Muster (verminderte FA, erhöhte RD) lässt sich am besten durch Myelinisierungsstörungen erklären. Dies ist auch zeitlich wichtig: Die aktive Bildung der weißen Substanz findet von der frühen Kindheit bis zur Adoleszenz statt und endet im jungen Erwachsenenalter – genau dann, wenn bei den meisten Menschen die ersten Symptome auftreten. Das bedeutet, dass nicht nur Neuronen, sondern auch Oligodendrozyten (OL), „Myelinator“-Zellen, die die Geschwindigkeit der Reizleitung und die Konsistenz der Netzwerke bestimmen, an der Pathogenese beteiligt sein können.

Diese Linie wird durch Post-Mortem-Studien und zusätzliche „Omics“ gestützt: Bei Schizophrenie werden eine Abnahme der Anzahl von OLs, Verschiebungen in der Expression von „Myelin“-Genen, morphologische Veränderungen und sogar ein Ungleichgewicht der Myelinlipide beschrieben; und Myelinmangel ist mit kognitiven Beeinträchtigungen und langsamerer Informationsverarbeitung verbunden. Mit anderen Worten, ein Teil des Syndroms könnte vom „weißen Ende“ herrühren – durch einen Defekt in der Oligodendrozytenunterstützung und der Myelinisierung der Leitungsbahnen.

Genetisch gesehen ist Schizophrenie eine polygene Erkrankung mit hoher Erblichkeit. Frühe GWAS-Analysen fanden zwar die größte Anreicherung in neuronalen Sets, doch immer mehr Daten deuten auf einen Beitrag der Oligodendrolinie hin. Die Schlüsselfrage stellt sich: Ist die Anreicherung sekundär zu Neuronen oder teilweise zellautonom? Da dies an lebendem menschlichem Gewebe schwierig zu testen ist, werden iPSC-Modelle mit gezielter Differenzierung in Vorläuferzellen und reife OL verwendet (einschließlich beschleunigter Protokolle mit Überexpression von SOX10/OLIG2/NKX6.2, dem sogenannten SON-Ansatz). Solche Systeme ermöglichen es uns, direkt zu sehen, wie das genetische Risiko auf das OL-Programm „fällt“.

Eine neue Arbeit in Translational Psychiatry schließt diese Lücken: Die Autoren zeigen, dass iPSC-OL/OPC-Transkriptionssignaturen in Schizophrenie-GWAS-Assoziationen angereichert sind. Bei Patienten, die aufgrund auffälliger weißer Substanzanomalien im DTI vorselektiert wurden, weisen ihre eigenen iPSC-OL in Kultur eine hyperverzweigte Morphologie und gestörte Signal-/Proliferationswege auf. Dieses Design unterstützt sowohl den zellautonomen Beitrag von OL als auch einen praktischen Ansatz: Stratifizieren Sie Patientensubtypen nach DTI/weißer Substanz und testen Sie „myelinozentrische“ Interventionen genau dort, wo die Oligodendrozytenachse am anfälligsten ist.

Wie wurde das getestet?

Die Autoren verglichen die Transkriptome ihrer hiPSC-Oligodendrozyten/OPCs mit Einzelzelldaten aus postmortalem menschlichem Gewebe und generierten Gensätze nach Differenzierungsstadien; dann führten sie eine kompetitive Anreicherung mithilfe der gepoolten GWAS-Statistiken für Schizophrenie (MAGMA-Tool) durch. Parallel dazu wurde eine Diffusions-Tensor-MRT in einer klinischen Kohorte (N = 112) von Menschen mit Schizophrenie und gesunden Kontrollpersonen durchgeführt, und die Teilnehmer wurden anhand von DTI-Parametern nach dem Grad der Beeinträchtigung der weißen Substanz stratifiziert; Haut-/Blutzellen wurden der Untergruppe mit schwerer Beeinträchtigung entnommen, zu hiPSCs reprogrammiert und zu Oligodendrozyten differenziert (Patienten N = 8, Kontrollen N = 7). Morphologie (Verzweigung, Astlänge, Anzahl der Knoten) und Transkriptom wurden in diesen „personalisierten“ Zellen untersucht.

Wichtigste Ergebnisse

• Oligodendrozytische Signaturen sind in der Schizophrenie-Genetik angereichert. hiPSC-OPC/OL-Profile korrelierten gut mit postmortalen Daten von Menschen, und ihre Gensätze zeigten eine signifikante Anreicherung in Schizophrenie-GWAS-Assoziationen, was auf einen zellautonomen Beitrag der Oligodendrolinie hindeutet.
• Die Morphologie der „reifen“ OL bei Patienten ist verändert. Bei iPSC-OL aus der Schizophreniegruppe stellten die Autoren eine erhöhte Gesamtlänge der Verzweigungen und eine größere Anzahl von „Verbindungen“ fest – also eine Hyperverzweigung im Vergleich zu den Kontrollen.
• Signalisierung und Proliferation sind „ausgeglichen“. Die Transkriptomanalyse zeigte eine Dysregulation der Signal- und Teilungswege der Oligodendrozyten, die logischerweise mit morphologischen Veränderungen einhergeht.
• In-vivo-Gehirnkonnektivität. Die Selektionsstrategie über DTI-weiße Substanz (breite Reizleitungsstörungen, höchstwahrscheinlich myelinbedingt) half dabei, genau diejenigen Patienten zu erfassen, bei denen die „Oligo“-Komponente am stärksten ausgeprägt ist – und diese Eigenschaft wurde auf die Petrischale „übertragen“.

Warum ist das wichtig?

Schizophrenie ist polygen, und das genetische Risiko schien lange Zeit fast ausschließlich „neuronal“ zu sein. Diese Arbeit fügt das fehlende Bindeglied hinzu: Ein Teil des Risikos manifestiert sich direkt in Oligodendrozyten und beschränkt sich nicht auf sekundäre Folgen neuronaler Funktionsstörungen. Die praktischen Auswirkungen sind zweifach. Erstens gewinnen myelinozentrische Ansätze (Modulation der OL-Reifung, Remyelinisierung) an biologischer Verankerung, insbesondere bei Symptomen der Informationsverarbeitung und kognitiven Defiziten, die eng mit der weißen Substanz verbunden sind. Zweitens kann die Stratifizierung durch DTI dazu beitragen, einen Subtyp von Patienten zu identifizieren, bei denen die Oligodendrozytenachse eine Schlüsselrolle spielt und bei denen gezielte Interventionen getestet werden können.

Was ist neu an den Methoden und warum Sie ihnen vertrauen können

Das Team stützte sich auf ein bereits validiertes Protokoll zur „beschleunigten“ Oligodendrozytendifferenzierung von hiPSCs, die SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) überexprimieren, und gleichte die „zellulären“ Daten sorgfältig mit menschlichen Post-mortem-Profilen ab, um typische Fallstricke (Verschmierung der Variabilität bei Überintegration, konservative Korrekturen bei Mehrfachvergleichen) zu vermeiden. Entscheidend war, dass der klinische Teil nicht auf die Diagnose beschränkt war: Der DTI-Ansatz ermöglichte die „Begründung“ zellulärer Phänotypen auf individuelle Merkmale der weißen Substanz. Insgesamt stärkt dies die Aussagekraft der zellautonomen Komponente.

Wie passt dies zu früheren Daten?

Umfangreiche multizentrische MRT-Studien haben gezeigt, dass die weiße Substanz bei Schizophrenie stark beeinträchtigt ist. Die Konfiguration der DTI-Indizes ähnelt am ehesten einem Myelinisierungsdefekt, also der Funktion, für die die OLs verantwortlich sind. Postmortem-Studien zeigten eine Abnahme der Oligodendrozytenzahl, Veränderungen in der Expression von „Myelin“-Genen und morphologische Veränderungen in den OLs. Die neue Arbeit verknüpft diese drei Ebenen – Genetik, Gehirn in vivo und Zelle – zu einem einzigen kausalen Zusammenhang.

Was könnte das als nächstes bedeuten?

• Subtyp-Biomarker: Kombinationen von DTI-Metriken mit zirkulierenden/zellulären Markern von Oligodendrozyten-Signalwegen können die Grundlage für die Stratifizierung und Prognose kognitiver Ergebnisse bilden.
• Neue Interventionspunkte. Der Reifungsverlauf der OL, die Regulierung ihrer Verzweigung und Proliferation – Kandidaten für eine pharmakologische Modulation und „Begleitung“ der kognitiven Rehabilitation.
• iPSC-Plattformen für das Screening. Personalisierte OL von Patienten mit auffälligen DTI-Störungen – ein praktisches Testfeld zum Testen von Verbindungen, die Myelin/Verzweigung/Signalisierung beeinflussen.

Einschränkungen

Dies ist eine Assoziationsstudie: Sie legt nahe, dass die Genetik der Schizophrenie mit funktionellen Oligodendrozytenmerkmalen zusammenhängt, zeigt aber nicht, dass die Korrektur eines spezifischen Gens den Phänotyp „heilt“. Die Zelluntergruppe ist klein (8 Patienten/7 Kontrollen), und die DTI-Selektion, obwohl geschickt, macht die Ergebnisse repräsentativ für einen Subtyp mit signifikanten Anomalien der weißen Substanz. Schließlich ist die Verzweigungsmorphologie kein direktes Maß für Myelin; eine Bestätigung auf der Ebene der elektrischen Leitfähigkeit und Remyelinisierung ist erforderlich.

Kurz gesagt – drei Thesen

• Das genetische Risiko für Schizophrenie ist in Oligodendrozyten/OPC-Genprogrammen erhöht; der Beitrag dieser Linie ist zellautonom.
• Bei Patienten mit Anomalien der weißen Substanz weisen die iPSC-Oligodendrozyten in der Kultur eine hyperverzweigte Morphologie und gestörte Signal-/Proliferationswege auf.
• Die DTI → iPSC-OL-Strategie bietet eine Arbeitsgrundlage für personalisierte Tests und gezielte Interventionen zur Myelinisierung und kognitiven Funktion.

Quelle: Chang M.-H. et al. iPSC-Modellierung enthüllt genetische Assoziationen und morphologische Veränderungen von Oligodendrozyten bei Schizophrenie. Translational Psychiatry, 16. August 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x