„Ein Impfstoff verändert die Landschaft eines Knotens innerhalb von Stunden“: Wie verschiedene Impfstoffe die Stromazellen von Lymphknoten „neu verdrahten“

Wir sprechen normalerweise von Lymphozyten und Antikörpern, aber den ersten Schlag des Impfstoffs fängt nicht das „Immunsystem“ ab, sondern die Stromazellen der drainierenden Lymphknoten – das Gewebegerüst, das Straßennetz und die „Signalgeber“ für Leukozyten. In Science Immunology wurde gezeigt: Die Art des Impfstoffs (mRNA, Adenovektor oder Protein) programmiert diese Zellen unterschiedlich und sehr schnell um – noch bevor dendritische Zellen mit Antigen den Knoten erreichen. Dies verändert die Sammlung und den Transport von Antigenen aus der Lymphe, die Bildung von Chemokingradienten und sogar den „Verkehr“ der Eosinophilen innerhalb des Knotens.

Hintergrund der Studie

Die meisten Diskussionen über Impfungen drehen sich um B- und T-Zellen, doch die erste Szene der Immunreaktion spielt sich auf Gewebeebene des drainierenden Lymphknotens ab. Dessen Stroma – hauptsächlich lymphatische Endothelzellen (LECs) und fibroblastische retikuläre Zellen (FRCs) – bildet das Gerüst des Knotens, legt Chemokin-„Bahnen“ an und filtert Antigene, die mit der Lymphe von der Injektionsstelle einströmen. In dieser Mikroumgebung entscheidet sich, wie schnell und in welcher Qualität die adaptive Reaktion erfolgt: wo B-Zell-Keimzentren entstehen, wie T-Zell-Zonen verteilt werden und welche angeborenen Zellen zuerst „aufgerufen“ werden.

Aktuelle Impfstoffplattformen unterscheiden sich stark in der Art und Weise, wie sie zu Beginn mit dem Gewebe interagieren. Lipidnanopartikel mit mRNA können Zellen im Knoten kurzzeitig transfizieren und eine lokale Antigenproduktion ermöglichen; Adenovektorkonstrukte tragen DNA und können auch nicht-immune Zellen direkt „erreichen“. Proteinuntereinheiten-Impfstoffe basieren häufiger auf einem Adjuvans, der Antigenaufnahme und deren Übertragung durch wandernde dendritische Zellen. Diese Unterschiede versprechen nicht nur unterschiedliche Reaktionsamplituden, sondern auch unterschiedliche „erste Stunden“: Wer genau sieht das Antigen, welche Gene werden vom Stroma aktiviert, wie verändert sich der Transport von den Sinus zum Parenchym des Knotens.

Historisch betrachtete man die frühen Ereignisse nach einer Impfung als eine Abfolge von „Injektion → lokale Entzündung → Ankunft dendritischer Zellen mit Antigen → Einleitung einer adaptiven Reaktion“. Die gesammelten Daten deuten jedoch auf ein komplexeres Bild hin: Die Gewebeelemente des Knotens selbst sind nicht passiv – sie reagieren schnell auf den Träger und die Zusammensetzung des Impfstoffs und verändern die Expression von Adhäsionsmolekülen, Chemokinen und Antigenverwertungs-/Transferwegen. Eine solche „Neuprogrammierung“ kann das Gleichgewicht zwischen Antikörper- und T-Zell-Immunität verschieben, die Stärke und Dauer des Gedächtnisses bestimmen und erklären, warum manche Formulierungen bei einer Wiederholungsimpfung besser wirken, während andere bei einer Erstimpfung besser funktionieren.

Für die Vakzinologie verschiebt sich dadurch der Fokus von der Frage „Welches Antigen soll gezeigt werden?“ hin zu der Frage „In welcher Mikrolandschaft soll es sichtbar sein?“. Wenn man versteht, wie verschiedene Plattformen LECs und FRCs innerhalb von Stunden neu konfigurieren, ist dies ein Weg zu einer präziseren Entwicklung von Adjuvantien, Auffrischungsintervallen und der gezielten Ausrichtung auf bestimmte Stroma-Nischen – um die Qualität der Immunantwort nicht nur durch die Zusammensetzung, sondern auch durch den Gewebekontext zu steuern.

Was haben sie getan?

• Mäuse wurden mit klinisch verwendeten mRNA-LNP-, Adenovektor- und Proteinimpfstoffen gegen das SARS-CoV-2-S-Protein immunisiert.
• Die drainierenden Lymphknoten wurden multimodal untersucht: Bioimaging, Einzelzelltranskriptomik und Funktionstests.
• Der Fokus lag nicht auf Lymphozyten, sondern auf dem Stroma: lymphatischen Endothelzellen (LECs) und fibroblastischen retikulären Zellen (FRCs).

Wichtige Beobachtungen

• mRNA- und Adenovektor-Impfstoffe transfizieren LEC- und FRC-Subtypen direkt in vivo und lösen eine frühe lokale S-Proteinproduktion am Knoten aus, wobei es je nach Impfstofftyp zu Variationen kommt.
• Bereits in den ersten Stunden kommt es zu einer Transkriptom-Reprogrammierung des Stromas, die folgende Veränderungen bewirkt:
  • Sanierung/Übertragung lymphatischer Antigene auf das Parenchym des Knotens;
  • Chemokingradienten;
  • Migration von Eosinophilen durch das Knotennetzwerk.
• Eine wichtige Korrektur der Erwartungen: Das Stroma „erwacht“ vor Ablauf von 12 Stunden, also vor der Ankunft der wandernden dendritischen Zellen – das klassische Bild der Ereignisse nach der Injektion muss neu gezeichnet werden.

Warum ist das wichtig?

Die ersten Entscheidungen über den Verlauf der Immunantwort werden im Wirtsgewebe getroffen. Wenn verschiedene Impfstoffplattformen LEC/FRC unterschiedlich beeinflussen, haben wir eine Erklärung dafür, warum manche Formulierungen die T-Zell-Antwort stärker hervorrufen, während andere die Antikörperantwort stärker verstärken, und wie Adjuvantien/der Zeitpunkt der Auffrischungsimpfung dies beeinflussen können. Dies verlagert den Fokus von der Frage „Was soll dem Immunsystem gezeigt werden?“ hin zur Frage „In welchem Umfeld wird es sich befinden?“

Ein bisschen Mechanik

• LEC und FRC sind die „Straßenbauer“ und „Dispatcher“ des Knotens: Sie filtern Antigene aus der Lymphe, ziehen Chemokinwege entlang und halten den „Tonus“ des Gewebes aufrecht.
• Wenn der Träger/die Plattform das S-Protein direkt an diese Zellen liefert, ändern sie ihr Programm: An einigen Stellen selektieren und übertragen sie das Antigen besser, an anderen „rufen“ sie die notwendigen Leukozyten stärker.
• Das Ergebnis ist ein unterschiedliches Ausgangsstadium für B- und T-Zellen, noch vor ihrer Massenansammlung am Knoten.

Was bedeutet das für die Impfstoffentwicklung?

• Stromale Zielsetzung: Stromale Subtypen haben unterschiedliche Rollen; Formulierungen können gezielter eingesetzt werden (z. B. auf bestimmte LEC-Nischen).
• Adjuvantien und Zeitpläne: Wenn wir wissen, welche Art von „Neuprogrammierung“ die Plattform in den ersten Stunden durchführt, können wir ein Adjuvans- und Booster-Intervall auswählen, um das optimale Zeitfenster zu erreichen.
• Panel mit Markern für frühes Ansprechen: Transkriptomische LEC/FRC-Signaturen in Knoten – Kandidaten für Biomarker für die Ansprechqualität bereits am ersten Tag nach der Injektion.

Wichtige Warnhinweise

• In der Arbeit geht es um Mechanismen, nicht um den Vergleich der Wirksamkeit/Sicherheit bestimmter Impfstoffe in der Klinik; das Modell ist die Maus. Die Autoren betonen gesondert, dass sie COVID-Impfstoffe lediglich als praktische Plattform zur Untersuchung früher Gewebeereignisse nutzten.
• Die Translokation auf den Menschen erfordert Biopsien/Bildgebung der Knoten und validierte Surrogate (Blutmarker der Stroma-Aktivierung).

Merkwürdige Zahlen und Fakten

• Die Ereignisse beginnen in den ersten Stunden nach der Injektion, nicht einen halben Tag später.
• LEC/FRC sind die ersten Empfänger der Impfstoffladung am Knotenpunkt für mRNA- und Adenovektor-Plattformen.
• Zu den Effekten zählen Antigen-Fänger, Parenchymtransfer, Chemokine und Eosinophile – all dies verändert die „Szene“ für die adaptive Reaktion.

Abschluss

Die Studie verlagert den Fokus von Immunzellen auf den Gewebe-Orchestergraben des Lymphknotens: Es ist das Stroma, das zuerst mit dem Impfstoff in Berührung kommt und den Ton für die gesamte Reaktion angibt – und zwar auf unterschiedliche Weise für mRNA, Adenovektor und Proteinantigen. Das Verständnis dieser frühen „Reprogrammierung“ gibt Vakzinologen einen weiteren Hebel an die Hand: Sie können die Landschaft des Knotens und damit die Qualität des Immungedächtnisses steuern.

Quelle: Fair-Mäkelä R. et al. COVID-19 vaccine type controls stromal reprogramming in draining lymph nodes. Science Immunology, 15. August 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adr6787