„Blutalter“ vs. Darmkrebs: Epigenetische Uhr sagt Risiko bei postmenopausalen Frauen voraus

Die Forscher zeigten, dass das epigenetische Alter – das Alter, das aus der DNA-Methylierung in weißen Blutkörperchen berechnet wird – mit dem zukünftigen Risiko für Dickdarmkrebs (CRC) verbunden ist. Bei postmenopausalen Frauen sagten „älteres“ Blut und eine beschleunigte Alterung gemäß der epigenetischen Uhr nach jahrelanger Beobachtung eine höhere Wahrscheinlichkeit voraus, an CRC zu erkranken. Gleichzeitig glich eine gesunde Ernährung das erhöhte Risiko aus, während die Verträglichkeit einer frühen Entfernung beider Eierstöcke (prämenopausale Ovarektomie) vor dem Hintergrund einer beschleunigten epigenetischen Alterung mit einem spürbaren Anstieg des Risikos einherging. Die Autoren glauben, dass prädiagnostische (vor der Krebsdiagnose) Marker der biologischen Alterung dabei helfen können, Frauen für das Screening genauer auszuwählen.

Hintergrund der Studie

Darmkrebs ist typischerweise ein altersassoziierter Tumor: Etwa 90 % der Neuerkrankungen treten nach dem 50. Lebensjahr auf. Das „Passjahr“ erklärt jedoch nicht, warum Gleichaltrige die Krankheit so unterschiedlich entwickeln: Das tatsächliche, biologische Alter spiegelt die kumulierten Einflüsse von Umwelt und Gewohnheiten (Fettleibigkeit, Bewegung, Ernährung) wider, die das Epigenom – vor allem das DNA-Methylierungsmuster – neu verdrahten. Daher das Interesse an der epigenetischen Uhr (DNAm-Alter): Sie stimmt in vielen Geweben mit dem chronologischen Alter überein und erfasst den Einfluss des Lebensstils auf molekulare Funktionen im Laufe der Zeit.

Gleichzeitig verhalten sich DNAm-Signale im Tumorgewebe paradox: Aufgrund der „Verjüngung“ des Klons (Erweiterung des Pools an Stamm-/Vorläuferzellen) zeigt die Uhr im Tumor selbst oft das „jüngste“ Alter an, was sie zu schwachen Risikoindikatoren macht. Es ist logischer, vor der Diagnose und im Blut nach einem Prognosemarker zu suchen: Leukozyten sind ein zugängliches Gewebe, in dem die epigenetische Uhr die systemischen Mechanismen der Karzinogenese über Immun- und Stoffwechselkreisläufe des Blutes und kumulative Auswirkungen des Lebensstils aufzeichnen kann.

Um die durch ethnische Unterschiede in der epigenetischen Alterung und die Heterogenität der Stichprobe verursachten Störungen zu reduzieren, konzentrierten wir uns auf weiße postmenopausale Frauen aus der prospektiven WHI-Kohorte und der EPIC-Italy-Validierungsstichprobe und maßen das prädiagnostische DNAm-Alter mithilfe von drei etablierten Uhren (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Dieses Design ermöglicht es uns zu beurteilen, ob eine beschleunigte epigenetische Alterung das zukünftige CRC-Risiko vorhersagt und ob dieser Zusammenhang mit veränderbaren Faktoren wie Ernährungsqualität, Aktivität, Anthropometrie und reproduktiven Eingriffen wie der bilateralen Ovarektomie vor der Menopause variiert.

Die Motivation ist praktischer Natur: Wenn das „Blutalter“ tatsächlich die Anfälligkeit für CRC erfasst und sein Zusammenhang durch eine gesunde Ernährung gemildert wird, kann ein solcher Marker in personalisierte Screening-Verläufe integriert werden – wer sollte früher zur Darmspiegelung aufgefordert und häufiger überwacht werden? Gleichzeitig verdeutlicht der Vergleich von Blut mit Gewebetests (TCGA, GEO), warum die Vorhersage anhand von Tumorgewebe „jünger“ ausfällt und das Risiko schlechter vorhersagt, während prädiktives Blut für die Prävention aussagekräftiger ist.

Wie wurde es durchgeführt?

Die Arbeit basiert auf Daten des WHI, einer großen prospektiven Kohorte postmenopausaler Frauen in den USA. Die Datenbank umfasste 955 weiße Teilnehmerinnen ohne Krebs zu Studienbeginn; im Laufe einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 17 Jahren entwickelten 29 von ihnen ein primäres CRC. Das epigenetische Alter wurde anhand dreier anerkannter „Uhren“ – Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) – in der DNA peripherer Blutleukozyten geschätzt, die lange vor der Diagnose entnommen wurden. Die Ergebnisse wurden in einer unabhängigen EPIC-Italy-Kohorte (79 CRC-Fälle und 340 Kontrollen) bestätigt und mit Gewebedaten von TCGA und GEO verglichen, bei denen die Methylierung im Tumor und im angrenzenden normalen Gewebe analysiert wurde. Die Modelle berücksichtigten bekannte Risikofaktoren (BMI, Umfang, Ernährung, Alkohol, Rauchen, Aktivität) und die Zusammensetzung der Leukozyten für die „Uhr“.

Die Hauptsache sind die Zahlen

Die Autoren haben direkt getestet: Was passiert mit dem Risiko von CRC in den folgenden Jahren, wenn das epigenetische Alter höher ist als das Passalter (Beschleunigung)?

• Pro „+1 Jahr“ epigenetischem Alter stieg das Risiko für zukünftiges CRC um etwa +10 %. Bei der Analyse nach „Jahrzehnten“ war der Effekt sogar noch dramatischer: +10 Jahre DNAm-Alter entsprachen einem etwa vierfachen Risikoanstieg.
• Bei der Einteilung der beschleunigten/verlangsamten Alterung in Kategorien (ACC – beschleunigt vs. DCC – verlangsamt) war die Krebserkrankungszeit bei Frauen mit beschleunigter Alterung kürzer und das Risiko etwa 5-10 Mal höher als bei Frauen mit verlangsamter Alterung.
• Veränderbare Faktoren sind nicht nur der „Hintergrund“: Bei Frauen mit gesunder Ernährung gab es kein erhöhtes Risiko bei „beschleunigter Alterung“ im Vergleich zu „langsamer Alterung“. Eine frühe beidseitige Ovarektomie in Kombination mit beschleunigter Alterung war mit einem signifikant höheren Risiko für CRC verbunden.

Warum ist das wichtig?

CRC ist ein altersassoziierter Tumor, doch das Passalter ist keine ausreichende Erklärung dafür, warum zwei Personen unterschiedlichen Risikos ausgesetzt sind. Die epigenetische „Uhr“ zeichnet biologische Spuren der Umwelt und Gewohnheiten auf – von Übergewicht bis hin zu Aktivität – und kann daher, insbesondere in Kombination mit einem Lebensstilfragebogen, zu einem Biomarker für die Vorsorgeuntersuchung werden. Entscheidend ist auch, dass die Gewebeuhr im Tumor selbst aufgrund der „Verjüngung“ der Krebszellen (Erweiterung des Stamm-/Progenitorpools) paradoxerweise ein „jüngeres“ Alter anzeigt. Daher scheint Blut vor der Diagnose für die Prognose besser geeignet zu sein.

Details, die einen genaueren Blick wert sind

Im Abschnitt über die Assoziationen der „Uhr“ mit gewohnheitsmäßigen Risikofaktoren fanden die Autoren die erwarteten Trends: Je höher der BMI und das Taille-Hüft-Verhältnis, desto „älter“ die Uhr, und körperliche Aktivität war mit einer geringeren Beschleunigung verbunden (etwa minus „ein Jahr“ laut AgeAccelDiff). Einige Verhaltenssignale waren mehrdeutig und hingen davon ab, ob wir die gesamte Stichprobe betrachteten oder nur Frauen, die später ein CRC entwickelten (z. B. für Alkohol und Rauchen). Dies unterstreicht, dass die „Uhr“ der kumulative Abdruck vieler Einflüsse ist und nicht die Linie einer einzelnen Gewohnheit.

Was dies in der Praxis bedeuten könnte

Die Idee ist einfach: Das „Alter des Blutes“ Jahre vor einer möglichen Erkrankung zu ermitteln und die Prävention genau dort zu verstärken, wo die Beschleunigung der Alterung am stärksten ausgeprägt ist.

• Wer ist besonders relevant: Frauen ab 50 mit Risikofaktoren für CRC (Adipositas, geringe Aktivität, hoher WHR) sowie Frauen mit bilateraler Ovarektomie vor der Menopause.
• So gehen Sie klug vor: Erhöhen Sie die Screening- und Lebensstilinterventionen in der Gruppe mit beschleunigter epigenetischer Alterung und konzentrieren Sie sich auf eine hochwertige Ernährung – in der Studie war es dies, die das zusätzliche Risiko neutralisierte.
• Wo liegen die Grenzen der Methode: Heute ist sie ein wissenschaftliches Instrument und keine Routineanalyse; es bedarf Standards, Grenzwerte und einer Beurteilung des klinischen Nutzens, die über die üblichen Prädiktoren (Familienanamnese, Polypen, Test auf verborgenes Blut im Stuhl, Koloskopie) hinausgehen.

Stärken und Grenzen

Dies ist ein prospektives Design mit prädiagnostischem Blut und Validierung in einer unabhängigen Kohorte; die Autoren verglichen zusätzlich Blut- mit Gewebedaten. Die Fallzahl in der Hauptstichprobe ist jedoch gering (n=29), und die gesamte Hauptkohorte bestand aus weißen Frauen nach der Menopause, was die Übertragbarkeit einschränkt. Schlussfolgerungen zu Untergruppen anhand von Lebensstilkombinationen können aufgrund der geringen Zahlen instabil sein; die Validierungssätze enthielten wenige Kovariate, und die Methylierungsplattformen unterschieden sich (450K vs. EPIC) – obwohl die Autoren überprüften, dass dies die „Uhr“-Schätzung nicht beeinträchtigte. Schließlich ist die epigenetische Uhr noch kein kausaler Faktor, sondern ein Risikomarker.

Wie geht es weiter?

Das Team schlägt vor, eine epigenetische Uhr für den Dickdarm zu entwickeln, die das Mikrobiom und die Ernährung berücksichtigt, und zu testen, ob Lebensstiländerungen die epigenetische Beschleunigung und das tatsächliche Risiko für Darmkrebs verringern. Wenn Algorithmen und Schwellenwerte standardisiert werden können, könnte das „Blutalter“ in personalisierte Screening-Verläufe integriert werden: Wer sollte früher eine Darmspiegelung durchführen lassen, wer sollte häufiger untersucht werden und wer benötigt grundlegende Tests.

Eine kurze Erinnerung aus dem Artikel

• Was sind AgeAccelDiff und IEAA?
  AgeAccelDiff gibt an, wie weit die Uhr dem Passalter vorausgeht; IEAA bezeichnet die „intrinsische“ Alterungsbeschleunigung (den Rest der „Uhr“ nach Berücksichtigung der Zusammensetzung der Blutzellen). Beide Indikatoren wurden als kontinuierliche und binäre Metriken verwendet.
• Welche „Uhr“ wurde gezählt?
  Klassisch Horvath, Hannum und Levine (PhenoAge) – sie stimmen gut mit dem Passalter in verschiedenen Geweben überein und reagieren empfindlich auf die Summe genetischer und verhaltensbezogener Effekte.
• Um wie viel hat sich das Risiko erhöht?
  ~+10 % für jedes „zusätzliche“ epigenetische Jahr, ~x4 für jedes „+10 Jahre“; ACC (Beschleunigung) vs. DCC (Verlangsamung) – ungefähr ×5-10. Dies sind Schätzungen innerhalb der untersuchten Stichproben; für die Praxis müssen sie in größeren Studien bestätigt werden.

Quelle: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Epigenetisches Alter und beschleunigte Alterungsphänotypen: ein Tumor-Biomarker zur Vorhersage von Darmkrebs. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276