Atemwegsinfektionen aktivieren ruhende Brustkrebszellen in der Lunge

Forscher des Anschutz Medical Campus der University of Colorado, des Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) und der Universität Utrecht haben den ersten direkten Beweis dafür gefunden, dass häufige Atemwegsinfektionen, darunter COVID-19 und Grippe, ruhende Brustkrebszellen, die sich in die Lunge ausgebreitet haben, „aufwecken“ und so den Boden für die Entstehung neuer metastasierender Tumore bereiten können.

Die in der Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Ergebnisse wurden an Mäusen gewonnen und werden durch Studien gestützt, die eine erhöhte Sterblichkeit und Lungenmetastasen bei Krebsüberlebenden zeigen, die mit SARS-CoV-2, dem Virus, das COVID-19 verursacht, infiziert waren.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es für Menschen mit einer Krebsvorgeschichte von Vorteil sein kann, Vorkehrungen gegen Atemwegsviren zu treffen, wie etwa eine Impfung (sofern verfügbar), und mögliche Risiken mit ihrem Arzt zu besprechen“, sagte Dr. Julio Aguirre-Guiso, Co-Leitautor der Studie, Direktor des Cancer Sleep Institute am MECCC, Professor für Zellbiologie, Onkologie und Medizin und Inhaber des Rose Falkenstein-Lehrstuhls für Krebsforschung am Albert Einstein College of Medicine.

Die Studie wurde von Dr. James DeGregory, stellvertretender Direktor des University of Colorado Cancer Center, geleitet. Zu den Co-Leitern gehören Dr. Mercedes Rincon (CU Anschutz) und Dr. Roel Verheulen (Universität Utrecht, Niederlande, und Imperial College London).

„Dies ist eine komplexe und multidisziplinäre Studie, die wirklich Teamarbeit erforderte“, sagte Dr. DeGregori.

„Schlafende Zellen“ bei Mäusen wecken

Vor dieser Studie gab es Hinweise darauf, dass entzündliche Prozesse disseminierte Krebszellen (DCCs) „aufwecken“ können. Dabei handelt es sich um Zellen, die sich vom Primärtumor gelöst und in entfernte Organe ausgebreitet haben und oft über lange Zeiträume inaktiv bleiben.

„Während der COVID-19-Pandemie gab es vereinzelte Berichte, die auf einen möglichen Anstieg der Krebssterblichkeit hindeuteten, was die Hypothese untermauert, dass schwere Entzündungen die Aktivierung ruhender DCCs fördern könnten“, sagte Dr. Aguirre-Guiso, der auch das Forschungsprogramm zu Tumormikroumgebung und Metastasierung am MECCC leitet.

Die Wissenschaftler überprüften diese Hypothese mithilfe einzigartiger Mausmodelle für metastasierten Brustkrebs, die im Labor von Dr. Aguirre-Guiso entwickelt wurden. Diese Modelle enthalten ruhende DCCs in der Lunge und ahmen daher einen wichtigen Aspekt der Krankheit beim Menschen genau nach.

Mäuse wurden SARS-CoV-2 oder Influenzaviren ausgesetzt. In beiden Fällen führten Atemwegsinfektionen zum Erwachen ruhender DCCs in der Lunge, was innerhalb weniger Tage nach der Infektion zu einem massiven Wachstum metastatischer Zellen und innerhalb von zwei Wochen zur Entstehung metastatischer Herde führte.

„Ruhende Krebszellen sind wie die Glut, die ein erloschenes Feuer hinterlässt, und Atemwegsviren sind wie ein starker Wind, der die Flammen anfacht“, sagte Dr. DeGregori.

Die molekulare Analyse zeigte, dass die Aktivierung ruhender DCCs durch Interleukin-6 (IL-6) ausgelöst wird, ein Protein, das von Immunzellen als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung freigesetzt wird.

„Die Entdeckung von IL-6 als Schlüsselmediator für das Erwachen von DCCs aus der Ruhephase legt nahe, dass der Einsatz von IL-6-Inhibitoren oder anderen gezielten Immuntherapien das Wiederauftreten von Metastasen nach einer Virusinfektion verhindern oder abschwächen kann“, sagte Dr. Aguirre-Guiso.

Zwei Populationsstudien bestätigen auch das Risiko für den Menschen

Die COVID-19-Pandemie bot eine einzigartige Gelegenheit, den Einfluss von Atemwegsviren (in diesem Fall SARS-CoV-2) auf das Fortschreiten von Krebs zu untersuchen. Das Team analysierte zwei große Datensätze und fand Unterstützung für seine Hypothese: Atemwegsinfektionen bei Patienten in Remission sind mit metastasiertem Fortschreiten verbunden.

Die erste Studie nutzte die UK Biobank, eine bevölkerungsbasierte Kohorte mit mehr als 500.000 Teilnehmern, von denen einige bereits vor der Pandemie an Krebs erkrankt waren. Forscher der Universität Utrecht und des Imperial College London untersuchten, ob eine COVID-19-Infektion das Krebssterberisiko dieser Menschen erhöhte. Sie konzentrierten sich auf Krebsüberlebende, bei denen die Diagnose mindestens fünf Jahre vor der Pandemie gestellt worden war, d. h. sie befanden sich wahrscheinlich in Remission. Von diesen Personen wurden 487 positiv auf COVID-19 getestet und mit 4.350 Kontrollpersonen abgeglichen, die negativ getestet wurden.

Nach Ausschluss der an COVID-19 verstorbenen Patienten stellten die Forscher fest, dass bei Krebspatienten mit COVID-19 die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu sterben, fast doppelt so hoch war wie bei Patienten ohne COVID-19.

„Dieser Effekt war im ersten Jahr nach der Infektion am stärksten ausgeprägt“, sagte Dr. Verheulen. Das schnelle Tumorwachstum bei Menschen entsprach dem dramatischen Wachstum ruhender Krebszellen, das in Tiermodellen beobachtet wurde.

In einer zweiten bevölkerungsbasierten Studie analysierten die Forscher Junxiao Hu und Dexiang Gao Daten von Brustkrebspatientinnen aus 280 onkologischen Kliniken. Sie verglichen die Häufigkeit von Lungenmetastasen bei Patientinnen ohne COVID-19 (36.216) und bei Patientinnen mit COVID-19 (532). Im Verlauf der 52-monatigen Nachbeobachtung hatten Patientinnen mit COVID-19 ein fast 50 % höheres Risiko, Lungenmetastasen zu entwickeln, als Patientinnen mit derselben Diagnose ohne COVID-19.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Krebsüberlebende nach häufigen viralen Atemwegsinfektionen ein erhöhtes Risiko für einen Rückfall mit Metastasierung haben“, sagte Dr. Verheulen. „Es ist wichtig zu beachten, dass unsere Studie vor der Verfügbarkeit von COVID-19-Impfstoffen durchgeführt wurde.“

„Indem wir die zugrunde liegenden Mechanismen verstehen, wollen wir Interventionen entwickeln, die das Risiko einer Metastasierung bei Krebsüberlebenden mit viralen Atemwegsinfektionen begrenzen können“, sagte Dr. DeGregori. „Wir planen außerdem, unsere Studien – sowohl an Tiermodellen als auch durch die Analyse klinischer Daten – auf andere Krebsarten und andere von Metastasen betroffene Organe auszuweiten. Virusinfektionen der Atemwege werden uns weiterhin begleiten, daher müssen wir ihre langfristigen Folgen verstehen.“