Genetische Ursachen von Fehlgeburten

Im Zusammenhang mit der Verwendung von genetischen Forschungsmethoden gibt es bedeutende Möglichkeiten, das Verständnis der Entstehung von Spontanaborten zu erweitern. Gamete Verluste beginnen ab dem Zeitpunkt des Eisprungs. Nach Weathersbee PS (1980) aus befruchteten Eiern können 10-15% nicht implantiert werden. Nach Wilcox et al. (1988) präklinischer Schwangerschaftsverlust beträgt 22%. Diese Daten legen nahe, dass präklinischer Verlust eine Art Instrument der natürlichen Selektion sowie sporadischer Frühschwangerschaftsverluste ist. Zahlreiche Studien haben eine hohe Inzidenz von Chromosomenanomalien im Fötus während Spontanaborten festgestellt. Es wird angenommen, dass Chromosomenanomalien die Hauptursache für diese Pathologie sind.

Nach Boue J. Et al. (1975), eine zytogenetische Studie in 50-65% der Aborte ergab Chromosomenanomalien. Nach Fr. F. Und Bierman J. (1972) endet von 1000 Schwangerschaften, die von 5 Wochen bis zur 28. Woche aufgezeichnet wurden, die spontane Abtreibung 227, und je weniger Schwangerschaftszeit, desto häufiger der Verlust. Chromosomale Anomalien wurden in 30,5% Aborte detektiert und in 49,8% gab es eine Trisomie, meist Trisomie 16-ten Chromosom in 23,7% - X Monosomie und 17,4% - Polyploidie. Es wird vermutet, dass Trisomie anderer Chromosomen auch häufig ist, aber sie sind in sehr frühen Stadien der Entwicklung tödlich, häufiger brauchen klinische und fallen nicht in die Forschung. Der Phänotyp des Abortus ist sehr variabel - von Anembrion oder "leerem Fetussack" bis zum intrauterinen Fruchttod.

Der gesamte Reproduktionsverlust beim Menschen beträgt ungefähr 50% der Anzahl der Vorstellungen, wobei Chromosomen- und Genmutationen die Entstehung von Verlusten dominieren.

Bei einer hohen anfänglichen Bildung von chromosomalen abnormalen Embryonen findet eine natürliche Selektion statt, die darauf abzielt, Träger von chromosomalen Mutationen zu eliminieren. Beim Menschen werden mehr als 95% der Mutationen in utero eliminiert, und nur ein kleiner Teil der Embryonen und Föten mit Chromosomenaberrationen überleben bis zur Perinatalperiode.

In mehreren prospektiven Studien, die in einer großen Population durchgeführt wurden, wurde bei 1 von 200 Neugeborenen Chromosomenanomalien festgestellt. Bei einer genaueren Untersuchung ist diese Zahl noch höher und nur bei einem von dreien werden diese Anomalien während der klinischen Untersuchung aufgedeckt.

Die Chromosomenpathologie eines Menschen hängt nicht nur von der Intensität des Mutationsprozesses ab, sondern auch von der Effizienz der Selektion. Mit zunehmendem Alter ist die Auswahl geschwächt, so dass in einem höheren Alter der Eltern eine Anomalie der Entwicklung häufiger vorkommt.

In den meisten Fällen wird eine Chromosomenanomalie als Folge einer De-novo-Mutation in den Keimzellen der Eltern mit normalen Chromosomensatz, als Folge von Verletzungen der Meiose in Zellen oder Keimbahn als Folge von Verletzungen der Mitose.

Die tödliche Wirkung der Mutation, die nach der Implantation entstand, führt zur Beendigung der Embryonalentwicklung, was zu einer Fehlgeburt führt.

Etwa 30% der Zygoten sterben aufgrund der tödlichen Wirkung der Mutation. Störungen der Meiose kann durch viele Gründe beeinflussen fetalen Karyotyp verursacht werden: Infektion, Bestrahlung, chemische Schädlichkeit, Drogen, Hormonstörungen, Alterung Gameten defekt in Genen steuern Meiose und Mitose und andere.

Bei chromosomalen Ursachen einer habituellen Fehlgeburt werden häufiger als bei sporadischen Spontanunterbrechungen solche Formen von Chromosomenanordnungen festgestellt, die nicht de novo entstehen, sondern von den Eltern vererbt werden. Kann durch genetische Störungen festgestellt werden.

Bei Frauen mit habituellen Fehlgeburten treten signifikante strukturelle Anomalien des Karyotyps 10-mal häufiger auf als in der Bevölkerung und betragen 2,4%.

Die häufigsten Chromosomenanomalien sind Trisomie, Monosomie, Triploidie, Tetraploidie. Triploidie und Tetraploidie (Polyploidie) werden meist durch Befruchtung mit zwei oder mehr Spermatozoen oder durch eine Verletzung beim Ausstoßen von Polkörpern während der Meiose verursacht. Der Embryo hat einen zusätzlichen haploiden Chromosomensatz (69 XXY, 69 XYY, etc.). Polyploidie ist eine grobe Pathologie, meistens endet sie mit Abtreibung.

Trisomie oder Monosomie ist eine Folge der Nicht-Divergenz von Chromosomen in der Gametogenese. Mit Monosomie 45 X0 enden 98% der Schwangerschaften in einer Fehlgeburt und nur 2% führen zu einer Geburt mit der Entwicklung des Turner-Syndroms beim Kind. Diese Anomalie ist fast immer tödlich für einen menschlichen Embryo, und das Überleben ist mit Mosaiken verbunden.

Die häufigste zytogenetische Ursache von rezidivierenden Aborten ist die reziproke Translokation von Chromosomensegmenten. Carriers aberrante Chromosomen (heterozygot für die Translokation, Inversion, Mosaik), phänotypisch normal, aber sie verringerte die Fortpflanzungsfähigkeit. Die häufigste Art der chromosomalen Aberration ist ein Translokation - strukturelle Veränderungen der Chromosom ein Chromosom in der ein Segment in einer anderen Position des gleichen Chromosoms oder ein anderes Chromosom übertragen oder zwischen den Segmenten homologen oder nicht-homologen Chromosomen (balancierten Translokation) enthalten ist. Die Häufigkeit der Translokation bei Ehegatten mit Fehlgeburten beträgt 2-10%, d.h. Deutlich höher als in der Bevölkerung - 0,2%.

Ausgeglichene Translokationen können von phänotypisch normalen Trägern von Generation zu Generation übertragen werden, was das Auftreten von Spontanaborten, Unfruchtbarkeit oder die Geburt von Kindern mit Entwicklungsanomalien fördert.

Bei 2 spontanen Aborten in der Anamnese haben 7% der verheirateten Paare die chromosomalen strukturellen Veränderungen. Am häufigsten ist die reziproke Translokation - wenn sich das Segment eines Chromosoms mit einem Segment eines nicht homologen Chromosoms ändert. Infolge der Meiose kann es zu einer unausgeglichenen Anzahl von Chromosomen in der Gameten kommen (Duplikation oder Mangel), als Folge dieses Ungleichgewichts treten entweder eine Fehlgeburt oder eine fötale Geburt mit Entwicklungsanomalien auf. Das Risiko, eine Schwangerschaft zu verlieren, hängt von der Spezifität des Chromosoms, der Größe der Translokationsstelle, dem Geschlecht der Eltern mit Translokation usw. Ab. Nach Gardner R. Et al. (1996), liegt bei einem der Eltern ein solches Ungleichgewicht vor, beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Fehlgeburt während der folgenden Schwangerschaft 25-50%.

Der Hauptgrund für den gewohnheitsmäßigen Schwangerschaftsabbruch ist die reziproke Translokation, und für seine Anerkennung ist es notwendig, Chromosomenabschnitte zu analysieren. In einer Studie mit 819 Familienmitgliedern mit gewöhnlichen Aborten 83 Chromosomenanomalien sind identifiziert worden, von denen die meisten von Robertson'sche Translokation (23), reziproker Trans (27), perizentrischen Inversion (3), Mosaike von Geschlechtschromosomen (10).

Zusätzlich zu den Translokationen wird eine andere Art von Chromosomenanomalie - Inversion - in Paaren gefunden. Die Inversion ist eine intrachromosomale strukturelle Umlagerung, begleitet von einer Umkehrung des Chromosomen- oder Chromotidsegments um 180 °. Am häufigsten ist die Inversion des 9. Chromosoms. Es gibt keinen allgemein akzeptierten Standpunkt über die Bedeutung von Inversionen bei Schwangerschaftsunterbrechungen. Einige Forscher betrachten dies als eine Variante der Norm.

Bei Paaren mit Fruchtbarkeitsstörungen erkennen solche Verletzungen als „mosaicism“ oder „kleine“ Änderungen in den Chromosom Morphologie oder „Chromosomen Varianten“. Gegenwärtig sind sie durch den Begriff "Polymorphismus" vereint. Karetnikova NA (1980) zeigte, dass bei Ehegatten mit habituellen Fehlgeburten die Häufigkeit von Chromosomenvarianten durchschnittlich 21,7% betrug, d.h. Deutlich höher als in der Bevölkerung. Es ist nicht notwendig, dass Karyotyp-Anomalien immer grobe Verletzungen enthalten. Die Anwesenheit der C-Varianten von Heterochromatin, der kurzen Arm von akrozentrischen Chromosomen, sekundäre Einschnürungen auf den Chromosomen 1, 9, 16, sputnichnye Bereiche S und sputnichnye Gewinde h akrozentrischen Chromosomen, die Größe des Y-Chromosoms - die Eltern zu einem erhöhten Risiko von chromosomalen Umlagerungen beitragen und damit die Frequenz zunimmt Fortpflanzungsstörungen und Entwicklungsstörungen.

Es gibt keinen Konsens über die Bedeutung des Polymorphismus von Chromosomen in der reproduktiven keine Verletzten, aber eine detailliertere Untersuchung von Personen mit „chromosomalen Varianten“ hat gezeigt, dass die Rate der Fehlgeburten, Totgeburten und Geburt von Kindern mit angeborenen Fehlbildungen haben eine viel höher als in der Bevölkerung. Wie unsere Studien zeigten, besonders viele Ehepartner mit "Karyotyp-Varianten" im Falle einer Fehlgeburt der Frühgeburtlichkeit.

Die Übertragung von phänotypisch normal, genetisch ausgewogenen Trägern chromosomalen Varianten relativ häufig, aber führt unweigerlich zur Bildung von Chromosomenaberrationen in ihrer gametogenesis, was zur genetischen Ungleichgewicht im Embryo und ein erhöhten Risiko von anomalen Nachkommen. Kleine chromosomale Varianten sollten als eine Chromosomenlast betrachtet werden, die für eine Fehlgeburt verantwortlich sein kann.

Offensichtlich wird es mit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms möglich sein, die Bedeutung solch kleiner Formen von Karyotyp-Störungen für eine Person aufzuzeigen.

Wenn es eine Geschichte des Paares mehr als 2 Fehlgeburten ist, müssen Sie die genetische Beratung, die mit Aufmerksamkeit auf Familiengeschichte der Ehegatte Ahnenforschung umfasst, mit der Aufnahme in der Analyse nicht nur Abtreibung, sondern auch alle Fälle von Totgeburten, intrauterine Wachstumsverzögerung , angeborene Anomalien, geistige Behinderung, Unfruchtbarkeit.

Zweitens ist eine zytogenetische Forschung bei Ehepartnern und Beratung erforderlich, die Folgendes beinhaltet:

1. Eine Erklärung dessen, was in den Ehepartnern gefunden wird (Genealogie + Zytogenetik);
2. Risikobewertung für nachfolgende Fehlgeburten oder gebärfähige Kinder mit Entwicklungsanomalien;
3. Klärung der Notwendigkeit einer pränatalen Diagnostik bei nachfolgenden Schwangerschaften; die Möglichkeit der Spende des Eies oder der Spermatozoen beim Nachweis einer schweren Pathologie bei den Ehegatten; Chancen, kein Kind in dieser Familie zu haben usw .;

Drittens, wenn möglich, eine zytogenetische Untersuchung des Abortus, aller Totgeburten und der neonatalen Mortalität.

Wahrscheinlich, während das menschliche Genom nicht vollständig entschlüsselt ist, ist es schwer vorstellbar, was die Verkürzung oder Verlängerung der chromosomalen Arme im Genom ergibt. Aber im Prozess der Meiose, mit der Diskrepanz der Chromosomen und weiter im Prozess der Bildung des neuen Menschengenoms, können diese kleinen, nicht klaren Werte, Veränderungen ihre dysfunktionale Rolle spielen. Solch ein hoher Prozentsatz von Karyotyp-Störungen, auch in Form einer "Variante" der Norm, haben wir bei Patienten mit Spätschwangerschaftsverlust nicht beobachtet.

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