Das erste Stadium allergischer Reaktionen wurde entdeckt, was neue Möglichkeiten zur Prävention eröffnet

Wissenschaftler der Duke-NUS Medical School haben herausgefunden, wie eine Kette von Ereignissen beginnt, wenn eine Person mit einem Allergen wie Erdnüssen, Meeresfrüchten, Pollen oder Hausstaubmilben in Kontakt kommt. Ihre Entdeckung, die in der Zeitschrift Nature Immunology veröffentlicht wurde, könnte zur Entwicklung von Medikamenten führen, die schwere allergische Reaktionen verhindern.

Mastzellen, eine Art Immunzellen, verwechseln bekanntermaßen harmlose Substanzen wie Erdnüsse oder Hausstaubmilben mit einer Bedrohung und setzen die erste Welle bioaktiver Chemikalien gegen diese wahrgenommene Bedrohung frei. Wenn Mastzellen, die sich unter der Haut, um Blutgefäße herum und in den Schleimhäuten der Atemwege und des Magen-Darm-Trakts befinden, gleichzeitig ihre vorgespeicherten bioaktiven Substanzen ins Blut freisetzen, kann ein sofortiger und systemischer Schock auftreten, der ohne sofortiges Eingreifen tödlich sein kann.

Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) leiden mehr als 10 % der Weltbevölkerung an Nahrungsmittelallergien. Mit der zunehmenden Zahl der Allergien steigt auch die Häufigkeit von durch Nahrungsmittel verursachten Anaphylaxien und Asthma. In Singapur leidet jedes fünfte Kind an Asthma, und Nahrungsmittelallergien sind bereits die häufigste Ursache für einen anaphylaktischen Schock.

Das Duke-NUS-Team hat entdeckt, dass die Freisetzung von Mastzellgranula, die bioaktive Chemikalien enthalten, von zwei Komponenten eines intrazellulären Multiproteinkomplexes namens Inflammasom gesteuert wird. Bisher war bekannt, dass sich diese Inflammasomproteine nur spontan in Immunzellen zusammensetzen, um lösliche Chemikalien abzusondern, die andere Teile des Immunsystems alarmieren, wenn eine Infektion erkannt wird.

Professor Soman Abraham, emeritierter Professor für Pathologie an der Duke University, der die Studie leitete, während er im Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme arbeitete, sagte: „Wir haben festgestellt, dass Komponenten des Inflammasoms eine überraschend wichtige Rolle beim Transport von Mastzellgranula spielen, die normalerweise im Zentrum der Zelle verpackt sind, zur Zelloberfläche, wo sie freigesetzt werden. Diese unerwartete Entdeckung gibt uns ein präzises Ziel für eine Intervention, um die von Mastzellen initiierte Ereigniskette zu verhindern, die zu einem anaphylaktischen Schock führt.

Professor Abraham und sein Team untersuchten Mäuse, denen eines von zwei Inflammasom-Proteinen, NLRP3 oder ASC, fehlte. Als diese Tiere Allergenen ausgesetzt wurden, erlitten sie keinen anaphylaktischen Schock.

Ein anaphylaktischer Schock wurde jedoch beobachtet, wenn sich die Proteine NLRP3 und ASC in Mastzellen zusammensetzten und mit einzelnen intrazellulären Granula assoziierten und einen Komplex bildeten, den die Forscher Granulosom nannten. Dieser förderte die Bewegung der Granula entlang von Pfaden, die vom Zytoskelett innerhalb der Mastzelle gebildet wurden, ähnlich wie sie „an den Gleisen befestigt“ waren.

Dr. Pradeep Bist, erster Co-Autor des Papiers und Hauptforscher des Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Programme, sagte: „Wenn Mastzellen aktiviert werden, beobachteten wir die schnelle Bewegung der Granula entlang dynamischer Pfade, die als Mikrotubuli bekannt sind, zur Zellmembran, wo diese Granula sofort aus der Zelle freigesetzt wurden. In Mastzellen ohne NLRP3- oder ASC-Proteine fanden wir jedoch keine Hinweise auf eine intrazelluläre Granulabewegung und keines dieser Granula wurde freigesetzt."

Nachdem die Rolle von NLRP3 und ASC beim Granulatransport nachgewiesen war, wandte sich das Team bekannten Inflammasom-Inhibitoren zu, um zu sehen, ob sie dieses Ereignis verhindern konnten.

Mit einem Inflammasom-blockierenden Medikament namens CY-09, das denen in klinischen Studien zur Behandlung chronischer Entzündungskrankheiten sehr ähnlich ist, verabreichten sie Mäusen die Therapie, bevor sie das Allergen injizierten. Sie stellten fest, dass sie in ihrem präklinischen Modell mit diesem Medikament einen anaphylaktischen Schock wirksam verhindern konnten.

Dr. Andrea Mencarelli vom Institute of Immune Therapeutics der Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, der während seiner Arbeit am Duke-NUS Emerging Infectious Diseases Program der erste Co-Autor des Artikels war, sagte: „Es ist bemerkenswert, dass die Verwendung eines Medikaments, das spezifisch die Aktivität des Inflammasoms blockiert, Proteine „Wir konnten die Freisetzung von vorgespeicherten Mastzellchemikalien gezielt blockieren, ohne andere potenziell nützliche Mastzellfunktionen zu beeinträchtigen.“

Obwohl es keine Heilung ist, bietet es Menschen mit schweren Allergien möglicherweise ein neues Mittel, um einer potenziell gefährlichen Reaktion vorzubeugen. Derzeit werden Notfallbehandlungen unmittelbar nach Auftreten der ersten Symptome durchgeführt. Diese Behandlungen müssen innerhalb eines engen Zeitfensters angewendet werden, um wirksam zu sein, und sie haben auch schwerwiegende Nebenwirkungen.

„Ich kann mir vorstellen, dass dies den Eltern von Kindern mit schweren Nahrungsmittelallergien ein Gefühl der Sicherheit geben könnte, wenn sie mit Situationen konfrontiert werden, in denen es unmöglich ist, sicher zu sein, dass kein Expositionsrisiko besteht. Obwohl wir diesen Teil des Immunsystems nicht für längere Zeit deaktivieren möchten, könnte es möglicherweise kurzfristigen Schutz bieten“, sagte Professor Abraham, dessen Team derzeit daran arbeitet, die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung dieses Medikaments zu optimieren, um die beste Schutzwirkung gegen anaphylaktischen Schock zu erzielen.

„Danach hoffen wir, dasselbe für Asthma und allergische Hautreaktionen tun zu können.“

Professor Patrick Tan, Senior Associate Dean für Forschung an der Duke-NUS, sagte: „Dieser Durchbruch hat ein enormes translationales Potenzial und stellt einen Paradigmenwechsel nicht nur für weitere Forschung, sondern auch für die Verbesserung der Lebensqualität derjenigen dar, die einem Risiko schwerer allergischer Reaktionen ausgesetzt sind. Es ist ein Hoffnungsschimmer, insbesondere für Eltern von Kleinkindern, die in ständiger Angst leben."