Proteinähnliches Nanomaterial könnte neurodegenerative Erkrankungen behandeln

Ein neues Nanomaterial, das das Verhalten von Proteinen nachahmt, könnte zu einer wirksamen Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer neurodegenerativer Erkrankungen werden. Dieses Nanomaterial verändert die Interaktion zwischen zwei Schlüsselproteinen in Gehirnzellen, was eine starke therapeutische Wirkung haben könnte.

Die innovativen Ergebnisse, die kürzlich in der Zeitschrift Advanced Materials veröffentlicht wurden, wurden durch eine Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern der University of Wisconsin-Madison und Nanomaterialingenieuren der Northwestern University ermöglicht.

Die Arbeit konzentriert sich auf die Veränderung der Interaktion zwischen zwei Proteinen, von denen angenommen wird, dass sie an Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und amyotropher Lateralsklerose (ALS) beteiligt sind.

Das erste Protein heißt Nrf2, ein bestimmter Proteintyp, der als Transkriptionsfaktor bezeichnet wird und Gene in Zellen an- und ausschaltet.

Eine der wichtigen Funktionen von Nrf2 ist seine antioxidative Wirkung. Obwohl verschiedene neurodegenerative Erkrankungen aus unterschiedlichen pathologischen Prozessen entstehen, sind sie durch die toxischen Auswirkungen von oxidativem Stress auf Neuronen und andere Nervenzellen vereint. Nrf2 bekämpft diesen toxischen Stress in Gehirnzellen und hilft so, die Entwicklung von Krankheiten zu verhindern.

Professor Jeffrey Johnson von der University of Wisconsin-Madison School of Pharmacy untersucht zusammen mit seiner Frau Delinda Johnson, einer leitenden Wissenschaftlerin an der Schule, Nrf2 seit Jahrzehnten als vielversprechendes Ziel für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen. Im Jahr 2022 entdeckten die Johnsons und ihre Kollegen, dass eine Erhöhung der Nrf2-Aktivität in einem bestimmten Typ von Gehirnzellen, den Astrozyten, dazu beiträgt, Neuronen in Mausmodellen von Alzheimer zu schützen, was zu einer deutlichen Verringerung des Gedächtnisverlusts führt.

Obwohl frühere Forschungen darauf hindeuteten, dass eine Erhöhung der Nrf2-Aktivität die Grundlage für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein könnte, hatten Wissenschaftler Schwierigkeiten, dieses Protein im Gehirn effektiv anzuvisieren.

„Es ist schwierig, Medikamente ins Gehirn zu bringen, aber es war auch sehr schwierig, Medikamente zu finden, die Nrf2 ohne viele Nebenwirkungen aktivieren“, sagt Jeffrey Johnson.

Und jetzt ist ein neues Nanomaterial aufgetaucht. Dieses als proteinähnliches Polymer (PLP) bekannte synthetische Material ist so konzipiert, dass es sich an Proteine bindet, als wäre es selbst ein Protein. Dieser Nanosimulator wurde von einem Team unter der Leitung von Chemieprofessor Nathan Giannekshi von der Northwestern University und Mitglied des International Institute of Nanotechnology der Universität entwickelt.

Giannecchi hat mehrere PLPs entwickelt, die auf verschiedene Proteine abzielen. Dieses spezielle PLP ist so strukturiert, dass es die Interaktion zwischen Nrf2 und einem anderen Protein namens Keap1 verändert. Die Interaktion dieser Proteine oder dieser Signalweg ist ein bekanntes Ziel für die Behandlung vieler Erkrankungen, da Keap1 steuert, wann Nrf2 auf oxidativen Stress reagiert und ihn bekämpft. Unter normalen Bedingungen sind Keap1 und Nrf2 gebunden, aber unter Stress setzt Keap1 Nrf2 frei, damit es seine antioxidative Funktion erfüllen kann.

„Im Laufe des Gesprächs erwähnten Nathan und seine Kollegen von Grove Biopharma, einem Startup, das sich auf die therapeutische Behandlung von Proteininteraktionen spezialisiert hat, gegenüber Robert, dass sie Nrf2 gezielt angreifen wollten“, sagt Johnson. „Und Robert sagte: ‚Wenn Sie das tun wollen, sollten Sie vielleicht Jeff Johnson anrufen.‘“

Bald diskutierten die Johnsons und Giannenchi die Möglichkeit, dem Labor der University of Wisconsin-Madison die Gehirnzellen von Mausmodellen zur Verfügung zu stellen, die zum Test von Giannenchis Nanomaterial benötigt wurden.

Jeffrey Johnson sagt, er sei dem PLP-Ansatz gegenüber zunächst etwas skeptisch gewesen, da er damit nicht vertraut war und es generell schwierig war, Proteine in Gehirnzellen präzise anzugreifen.

„Aber dann kam einer von Nathans Studenten hierher und verwendete es an unseren Zellen, und, Mann, es funktionierte wirklich gut“, sagt er. "Dann haben wir uns richtig in die Materie vertieft."

Die Studie ergab, dass Giannenchis PLP hochwirksam an Keap1 bindet, wodurch Nrf2 freigesetzt wird und sich in den Zellkernen anreichert, was seine antioxidative Funktion verstärkt. Wichtig dabei ist, dass dies ohne die unerwünschten Nebenwirkungen geschah, die andere Nrf2-Aktivierungsstrategien geplagt haben.

Während diese Arbeit an Zellkulturen durchgeführt wurde, planen Johnson und Giannenchi nun ähnliche Studien an Mausmodellen neurodegenerativer Erkrankungen, ein Forschungsansatz, den sie nicht erwartet hatten, den sie nun aber mit Begeisterung verfolgen.

„Wir haben keinen Hintergrund im Bereich Biomaterialien“, sagt Delinda Johnson. „Dass wir das von Northwestern bekommen und dann die biologische Seite hier an der University of Wisconsin weiterentwickeln, zeigt, dass diese Art von Zusammenarbeit wirklich wichtig ist.“