Gene und Alter liefern neue Erkenntnisse zur kognitiven Variabilität
Zuletzt überprüft: 14.06.2024
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Eine kürzlich in Nature Medicine veröffentlichte Studie untersucht die Auswirkungen bestimmter Gene und des Alters auf die kognitive Leistungsfähigkeit. Die Forscher diskutieren den potenziellen Nutzen ihrer Erkenntnisse für die Erstellung kognitiv und genotypisch stratifizierter Kohorten für zukünftige epidemiologische und Interventionsstudien.
Aktuellen Schätzungen zufolge könnten trotz der Entwicklung neuer Behandlungen bis 2050 bis zu 140 Millionen Menschen an Demenz erkranken.
Viele neue Medikamente, die zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen zugelassen werden, werden zunächst an Menschen mit fortgeschrittener und irreversibler Erkrankung getestet, was oft zu einer eingeschränkten Wirksamkeit dieser Therapien führt. Daher kann ein besseres Verständnis der präklinischen und frühen Stadien der Neurodegeneration dabei helfen, die Wirksamkeit neuer Behandlungen zu bewerten, um weitere Neurodegeneration zu verhindern und die Lebensqualität der Patienten wiederherzustellen.
Dies motivierte die vorliegende Studie, die Menschen einschloss, die über lange Zeiträume beobachtet werden konnten, um die Entwicklung von Demenz und möglicherweise die Wirkung von Medikamenten darauf zu verstehen.
Alle Studienteilnehmer stammten vom National Institute for Health and Care Research (NIHR) in England, das ursprünglich als Freiwilligendatenbank für experimentelle Medizin und klinische Studien eingerichtet wurde.
Sowohl Genotypen als auch Phänotypen aller Studienteilnehmer waren verfügbar, wobei die meisten von ihnen zu Beginn gesund waren. Zu diesem Zweck wurde die Genes and Cognition (G&C)-Kohorte, die über 21.000 Teilnehmer innerhalb der NIHR BioResource umfasst, für einen gezielten Anruf identifiziert.
Die vorliegende Studie untersuchte Veränderungen der kognitiven Leistung (Phänotyp) mit dem Alter, assoziierten Genotypen sowie demografischen und sozioökonomischen Informationen. Die Studie umfasste elf kognitive Tests aus verschiedenen Bereichen sowie zwei neue Messungen der kognitiven Fähigkeiten, die als G6 und G4 bezeichnet werden.
G4 ist ein zusammenfassender Wert, der Kurzzeitgedächtnis, flüssige Intelligenz und kristallisierte Intelligenz umfasst, während G6 ein Wert ist, der Reaktionszeit, Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit und exekutive Funktion zusammenfasst. Der genetische Hintergrund für beide Messungen wurde verwendet, um neue genetische Loci zu identifizieren, die den kognitiven Status während der gesamten menschlichen Lebensspanne beeinflussen.
Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass alle 13 Parameter positiv miteinander korrelierten, mit Ausnahme des Wortschatzes (VY), der sowohl positive als auch negative Korrelationen zeigte.
Die Studienergebnisse wurden an den verwendeten Gerätetyp angepasst, der sonst die Testergebnisse beeinflussen würde. Zukünftige Forschung sollte jedoch auch berücksichtigen, dass der Gerätetyp je nach Alter, sozioökonomischem und Bildungsstatus variiert, was zu unterschiedlichen Phänotypen beiträgt.
Die kognitive Leistung nahm mit dem Alter in allen Tests ab, außer im VY, der mit dem Alter zunahm. Diese Beobachtung widerspricht früheren Studien, die von einem Rückgang der VY bei Menschen über 60 Jahren berichten.
Das Geschlecht erklärte 0,1-1,33 % der Varianz der kognitiven Leistung, was darauf hindeutet, dass beide Geschlechter im Laufe der Zeit ähnliche Arten und Grade des kognitiven Rückgangs erfahren. G4 und G6 erklärten den größten Teil der Varianz in jedem Test.
Die beiden Gruppen mit der geringsten Bildung schnitten am schlechtesten ab, wobei die Kurve Bildung vs. Kognitive Fähigkeit linear war. Das Vorhandensein von Deprivation war in fast allen Tests negativ mit der kognitiven Leistung verbunden.
Der Apolipoprotein E (APOE)-Genotyp, für den Daten für fast 10.000 Teilnehmer verfügbar waren, korrelierte in keinem der Tests mit dem Phänotyp. Der Ansatz des polygenen Risikoscores für die Alzheimer-Krankheit (AD-PRS) zeigte keine signifikante Auswirkung auf die kognitive Leistung.
Die Genotyp-Phänotyp-Korrelationen waren stärker als die phänotypischen Korrelationen. Darüber hinaus lag die Erblichkeit des Phänotyps im Bereich von 0,06 bis 0,28, was früheren Studien ähnelte.
Die funktionelle Kartierung von G4-assoziierten Genen hat Gene identifiziert, die an mikrogliavermittelten immunologischen Signalwegen bei kognitiven Beeinträchtigungen bei älteren Erwachsenen beteiligt sind. Bei G6 wurde das am Glykogenstoffwechsel beteiligte Glykogenverzweigungsenzym 1 (GBE1) mit der kognitiven Leistungsfähigkeit in Zusammenhang gebracht, was auf eine Rolle bei der allgemeinen kognitiven Leistungsfähigkeit hindeutet.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifizierten mehrere neue Loci, von denen einer 185-mal mehr Variation in G4 im Vergleich zu APOE erklärte. Es wurde auch eine starke genetische Korrelation zwischen IQ und G4 und G6 festgestellt.
Der Bereich der flüssigen und kristallisierten Intelligenz könnte ein besserer Indikator für zukünftigen Bildungserfolg sein, da G4 im Vergleich zu G6 eine mehr als doppelt so hohe genetische Korrelation mit Bildungserfolg aufwies. Es ist wichtig anzumerken, dass G4 und G6 keine starken Korrelationen mit der Alzheimer-Krankheit (AD) zeigten, was darauf hindeutet, dass normale Kognition und AD unterschiedliche genetische Faktoren haben.
Schlussfolgerungen Die vorliegende Studie verwendete mehrere Tools, um genetische Mechanismen der normalen Kognition von Mechanismen der Neurodegeneration zu unterscheiden. Die Erkennung dieser unterschiedlichen Wege ist notwendig, um molekulare Ziele zu identifizieren, um altersbedingten kognitiven Abbau zu verhindern oder zu lindern.
Alle Studienteilnehmer waren Kaukasier, was die Generalisierbarkeit der Ergebnisse einschränkt. Darüber hinaus wurden in der aktuellen Studie nicht alle kognitiven Domänen untersucht.
Zukünftige Studien sind erforderlich, um eine funktionelle Kartierung der mit G4 assoziierten Gene durchzuführen. Dies ist jedoch eine äußerst schwierige Aufgabe, da die Kognition von Tieren die Veränderungen der normalen menschlichen Kognition mit dem Alter nicht widerspiegelt.
Derzeit wiederholen wir die kognitive Profilerstellung aller Teilnehmer, um kognitive Verläufe im Laufe der Zeit zu identifizieren, erweitern sie, um vielfältigere ethnische Gruppen einzubeziehen, und führen eine Genomsequenzierung mit langen Lesedaten durch, um die potenzielle Herausforderung sowohl für Akademiker als auch für Industrieforscher zu bereichern.