Forscher haben einen neuen Weg entdeckt, wie Krebszellen während der Chemotherapie

Chemotherapie zerstört Krebszellen. Aber die Art und Weise, wie diese Zellen sterben, scheint sich von früheren Erkenntnissen zu unterscheiden. Forscher des Niederländischen Krebsinstituts unter der Leitung von Thein Brummelkamp haben eine völlig neue Art des Zelltods bei Krebs entdeckt: durch das Gen Schlafen11.

„Dies ist eine sehr unerwartete Entdeckung. Krebspatienten werden seit fast einem Jahrhundert mit Chemotherapie behandelt, aber dieser Weg zum Zelltod wurde noch nie zuvor beobachtet. Wo und wann dies bei Patienten auftritt, muss weiter erforscht werden. Diese Entdeckung könnte letztendlich Auswirkungen auf die Behandlung von Krebspatienten haben.“ Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in Science.

Viele Krebsbehandlungen schädigen die DNA von Zellen. Nach zu großen irreversiblen Schäden können Zellen ihren eigenen Tod einleiten. Im Biologieunterricht lernen wir, dass das Protein p53 die Kontrolle über diesen Prozess übernimmt. P53 vermittelt die Reparatur beschädigter DNA, leitet jedoch den Zellselbstmord ein, wenn der Schaden zu schwerwiegend wird. Dadurch wird eine unkontrollierte Zellteilung und Krebsentstehung verhindert.

Überraschung: Unbeantwortete Frage

Das klingt nach einem zuverlässigen System, doch die Realität ist komplexer. „Bei mehr als der Hälfte der Tumore funktioniert p53 nicht mehr“, sagt Brummelkamp. „Der Hauptakteur p53 spielt dort keine Rolle. Warum also sterben Krebszellen ohne p53 trotzdem, wenn man ihre DNA durch Chemotherapie oder Bestrahlung schädigt? Zu meiner Überraschung stellte sich diese Frage als unbeantwortet heraus.“

Sein Forschungsteam entdeckte dann gemeinsam mit der Gruppe seines Kollegen Revuen Agami einen bislang unbekannten Weg, auf dem Zellen nach einer DNA-Schädigung sterben. Im Labor injizierten sie Chemotherapie in Zellen, deren DNA sie vorsichtig veränderten. Brummelkamp sagt: „Wir suchten nach einer genetischen Veränderung, die es Zellen ermöglicht, eine Chemotherapie zu überleben. Unsere Gruppe hat viel Erfahrung mit dem selektiven Abschalten von Genen, die wir hier voll anwenden konnten.“

Ein neuer wichtiger Akteur beim Zelltod Durch das Ausschalten der Gene entdeckte das Forschungsteam einen neuen Weg zum Zelltod, der vom Gen Schlafen11 (SLFN11) angeführt wird. Der leitende Forscher Nicholas Boon sagte: „Wenn die DNA beschädigt ist, schaltet SLFN11 die Proteinfabriken der Zellen ab: die Ribosomen. Dies verursacht enormen Stress in diesen Zellen und führt zu ihrem Tod. Der neue Weg, den wir entdeckt haben, umgeht p53 vollständig.“

Das SLFN11-Gen ist in der Krebsforschung nicht neu. Es ist in Tumoren von Patienten, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen, oft inaktiv, sagt Brummelkamp. „Diesen Zusammenhang können wir nun erklären. Wenn Zellen SLFN11 fehlt, sterben sie nicht auf diese Weise als Reaktion auf DNA-Schäden. Die Zellen überleben und der Krebs geht weiter.“

Auswirkungen auf die Krebsbehandlung

„Diese Entdeckung wirft viele neue Forschungsfragen auf, wie dies in der Grundlagenforschung normalerweise der Fall ist“, sagt Brummelkamp.

„Wir haben unsere Entdeckung an im Labor gezüchteten Krebszellen demonstriert, aber es bleiben viele wichtige Fragen: Wo und wann tritt dieser Weg bei Patienten auf? Wie wirkt sich dies auf die Immuntherapie oder Chemotherapie aus? Beeinflusst es die Nebenwirkungen der Krebsbehandlung? Wenn diese Form des Zelltods auch für Patienten von Bedeutung ist, wird diese Entdeckung Auswirkungen auf die Krebsbehandlung haben. Dies sind wichtige Fragen für weitere Studien.“

Gene einzeln abschalten Der Mensch hat Tausende von Genen, von denen viele Funktionen haben, die wir nicht verstehen. Um die Rolle unserer Gene zu bestimmen, entwickelte der Forscher Brummelkamp eine Methode mit haploiden Zellen. Diese Zellen enthalten nur eine Kopie jedes Gens, im Gegensatz zu normalen Zellen in unserem Körper, die zwei Kopien enthalten. Der Umgang mit zwei Kopien kann in genetischen Experimenten schwierig sein, da Veränderungen (Mutationen) oft nur in einer von ihnen auftreten. Dies macht es schwierig, die Auswirkungen dieser Mutationen zu beobachten.

Gemeinsam mit anderen Forschern hat Brummelkamp viele Jahre damit verbracht, die Prozesse aufzudecken, die für Krankheiten entscheidend sind, und zwar mit dieser vielseitigen Methode. So entdeckte seine Gruppe beispielsweise kürzlich, dass Zellen Lipide auf eine andere Art und Weise produzieren können als bisher bekannt.

Sie haben aufgedeckt, wie bestimmte Viren, darunter das tödliche Ebola-Virus, es schaffen, in menschliche Zellen einzudringen. Sie untersuchten die Resistenz von Krebszellen gegen bestimmte Therapien und identifizierten Proteine, die als Bremsen des Immunsystems wirken, was Auswirkungen auf die Krebsimmuntherapie hat.

In den letzten Jahren hat sein Team zwei Enzyme entdeckt, die vier Jahrzehnte lang unbekannt blieben und die für die Muskelfunktion und die Gehirnentwicklung von entscheidender Bedeutung sind.