Ein neues Protein wird entdeckt, das zum Ziel für die Behandlung von Diabetes werden soll

Auf einer fundamentalen Ebene ist Diabetes eine Krankheit, die durch Stress verursacht wird. Mikroskopischer Stress, verursacht Entzündungen und Blockierung der Produktion von Insulin-Pankreas und systemischen Stress durch den Verlust der Hormon regulierenden Blutzucker. Wissenschaftler an der Universität von Kalifornien in San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) entdeckte Molekül, das eine Schlüsselrolle bei der Zunahme von Stress in den frühen Stadien von Diabetes spielt - Protein TXNIP (Thioredoxin-interacting protein). Dieses Molekül stimuliert die Entwicklung eines Entzündungsprozesses, der zum Tod von Pankreaszellen führt, die Insulin produzieren.

Die Ergebnisse der Studie werden in der Zeitschrift Cell Metabolism parallel zur Arbeit von Wissenschaftlern der Universität von Washington in St. Louis (Washington University in St. Louis) veröffentlicht.

Diese Studie kann als eine Roadmap für die Entwicklung neuer Arzneimittel bezeichnet werden, deren Wirkmechanismus die Blockierung von TXNIP-Wirkungen und die Verhinderung oder Aufhebung der Entwicklung des proteinverstärkten Entzündungsprozesses sein wird. Wissenschaftler, die auf diesem Gebiet arbeiten, glauben, dass diese Strategie den Patienten im frühesten Stadium der Krankheit helfen kann, wenn Diabetes sich erst entwickelt oder sich in naher Zukunft entwickeln sollte (dieser Zeitraum wird "Flitterwochen" genannt).

Zahlreiche klinische Studien haben gezeigt, dass Änderungen in der Ernährung und andere Ansätze den Ausbruch von Diabetes bei manchen Menschen verzögern und sogar seine Entwicklung in anderen verhindern können. Der Hauptzweck dieser Studie - einen Weg zu finden, die „Flitterwochen“ auf unbestimmte Zeit zu verlängern, erklärt ihr Leiter Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, Associate Professor für Medizin an der UCSF und Forscher am UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) und California Institute für Quantitative Biowissenschaften (California Institute for Quantitative Biosciences).

Die Grundlage von Diabetes ist eine Störung der Funktion von spezialisierten Zellen der Bauchspeicheldrüse - Betazellen, hormonproduzierendes Insulin, regulierender Blutzucker. Eine Betazelle kann eine Million Insulinmoleküle pro Minute synthetisieren. Das bedeutet, dass etwa eine Milliarde Betazellen einer gesunden Bauchspeicheldrüse mehr Insulinmoleküle pro Jahr bilden als Sandkörner an jedem Strand und in jeder Wüste der Welt. Wenn die Beta-Zellen absterben, kann die Bauchspeicheldrüse nicht genug Insulin produzieren, und der Körper kann nicht den richtigen Blutzuckerspiegel halten. Genau das passiert bei Diabetes.

Studien, die in den letzten Jahren durchgeführt wurden, haben es Dr. Pope und seinen Kollegen erlaubt zu dem Schluss zu kommen, dass der Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) die Wurzel der Zerstörung von Betazellen und Diabetes ist.

Das endoplasmatische Retikulum ist in jeder Zelle vorhanden und seine membranbedeckten Strukturen sind unter einem Mikroskop deutlich sichtbar. In allen Zellen spielt ER eine wichtige Rolle, indem es hilft, die von ihnen synthetisierten Proteine zu verarbeiten und zu koagulieren. Für die Betazellen ist diese Struktur jedoch aufgrund ihrer speziellen Funktion - der Sekretion von Insulin - von besonderer Bedeutung.

Die Akkumulation im endoplasmatischen Retikulum (ER) zu irreparablen hohe ungefaltete Proteine verursachen Hyperaktivierung von intrazellulären Signalwegen, die so genannte Antwort auf ungefaltete Proteine (ungefalteten Proteinantwort, UPR), deren Zweck es ist Programm der Apoptose zu aktivieren. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass ein Protein in der TXNIP ein wichtiger Knoten „terminal Antwort auf ungefaltete Proteine.“ Protein TXNIP schnell IRE1α, bifunktionellen Kinase / Endoribonuclease (RNase) endoplasmatischen Reticulum induziert. Hyperactive IRE1α Protein erhöht die Stabilität der mRNA TXNIP durch das Niveau zu reduzieren destabilisieren TXNIP microRNA miR-17. Wiederum aktiviert die erhöhte Proteinebene TXNIP inflamasomu NLRP3, wodurch die Spaltung von Procaspase-1 und Sekretion von Interleukin 1β (IL-1β) -Mäuse Akita Entfernung txnip Gen reduziert Tod von pankreatischen β-Zellen bei Stress IHM und unterdrückt Diabetes aufgrund falscher Phasen Proinsulin . Schließlich Synthese TXNIP kleine Molekülinhibitoren von RNase IRE1α hemmen die Sekretion von IL-1β zu blockieren. So zum aseptischen Entzündungen und programmierter Zelltod zu stimulieren der Pfad IRE1α TXNIP-Terminal in Antwort auf ungefaltete Proteine verwendet werden und könnte ein Ziel für die Entwicklung von wirksamen Arzneimitteln zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen Zelle sein.

Wenn Sie eine Beta-Zelle für eine Miniaturfabrik akzeptieren, kann ER als Versandlager bezeichnet werden - der Ort, an dem das Endprodukt schön verpackt, mit Adressetiketten versehen und an das Ziel gesendet wird.

Das endoplasmatische Retikulum gesunder Zellen ähnelt einem gut organisierten Lager: Waren werden schnell verarbeitet, verpackt und verschickt. Und ER in einem Zustand von Stress ähnelt Ruinen mit losen unverpackten Ladung überall. Je länger dies andauert, desto mehr verfault alles und der Körper löst dieses Problem radikal: Es verbrennt die Fabrik fast bis auf den Grund und schließt das Lagerhaus.

In wissenschaftlicher Hinsicht initiiert die Zelle eine so genannte "Reaktion auf ungefaltete Proteine" in ER. Dieser Prozess aktiviert die durch das Interleukin-1-Protein (IL-1) vermittelte Entzündung und schließt schließlich einen programmierten Zelltod ein, der durch den Apoptose-Programmablauf ausgelöst wird.

Auf einer körperweiten Skala ist solch ein Verlust nicht so schrecklich: Mit etwa einer Milliarde Betazellen in der Bauchspeicheldrüse können sich die meisten Menschen den Luxus leisten, eine kleine Menge davon zu verlieren. Das Problem ist, dass sehr viele Menschen zu viele "Lagerhäuser" verbrennen.

"Die Bauchspeicheldrüse hat keine so große Reserve - wenn diese Zellen zu sterben beginnen, müssen die Übrigen für zwei arbeiten", erklärt Dr. Papa. An einem bestimmten Punkt der Fraktur ist das Gleichgewicht gebrochen und Diabetes entwickelt sich.

Angesichts der Bedeutung des Entzündungsprozesses für die Entwicklung von Diabetes führen mehrere Pharmaunternehmen bereits klinische Studien mit neuen Arzneimitteln durch, deren Ziel das Protein Interleukin-1 ist.

In seiner Arbeit Dr. Papst und seine Kollegen betonen die Rolle bisher unterschätzter wichtiger Akteur in diesem Prozess - TXNIP Protein - als neues Ziel Drogen: TXNIP wird bei der Initiierung der destruktiven Stress SICH Reaktion auf entfaltete Proteine, Entzündungen und Zelltod beteiligt.

Die Forscher fanden heraus, dass das IRE1-Protein zu Beginn dieses Prozesses TXNIP induziert, was direkt zur Synthese von IL-1 und Entzündungen führt. Das Entfernen von TXNIP aus der Gleichung schützt Zellen vor dem Tod. In der Tat, wenn Mäuse ohne TXNIP mit Tieren gekreuzt werden, die zur Entwicklung von Diabetes neigen, sind die Nachkommen vollständig immun gegen diese Krankheit, da ihre insulinproduzierenden Beta-Zellen überleben können.

Laut Dr. Papa kann die Hemmung von TXNIP beim Menschen ihre Beta-Zellen schützen, möglicherweise durch Verzögerung des Auftretens von Diabetes - eine Idee, die jetzt entwickelt und schließlich in klinischen Studien getestet werden muss.

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