Der Mechanismus der Umwandlung von "gutem" Lipoprotein in "schlechtes" ist geklärt

Amerikanische Wissenschaftler vom National Laboratory Lawrence Berkeley schließlich entdeckt , wie ein Protein - Transporter von Cholesterinestern (CETP) den Cholesterintransfer von liefern die "gute" High-Density - Lipoprotein - Cholesterin (HDL ) zu "schlecht" Low-Density - Lipoprotein (die LDLs). Dies eröffnet neue Möglichkeiten für die Gestaltung sicherer und effektiver neue Generation CETP-Inhibitoren, die die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen verhindern könnten.

(1) CETP dringt in das HDL ein. (2) Bildung von Poren an beiden Enden des CETP. (3) Die Poren passen in den Hohlraum im CETP und bilden einen Kanal für den Transfer von Cholesterin, (4) was zu einer Abnahme der HDL in der Größe führt. (Abbildung Gang Ren / Berkeley Lab.)

Er leitet das Forschungsteam, das zuerst die strukturelle Repräsentation von CETP-Interaktionen mit HDLs und LDLs aufzeichnete, Gan Ren, einen Experten für Elektronenmikroskopie und einen Materialisten vom Lawrence Lab in Berkeley. Die von ihr erhaltenen Strukturkarten und Strukturanalysen bestätigen die Hypothese, dass Cholesterin von HDLs zu LDLs durch einen Tunnel übertragen wird, der durch das Zentrum des CETP-Moleküls verläuft.

Den Forschern zufolge ist CETP ein kleines (53 kDa) asymmetrisches Molekül, das einer Banane mit einer keilförmigen N-terminalen Domäne und einer kugelförmigen C-terminalen Domäne ähnelt. Wissenschaftler haben entdeckt, dass das N-terminale HDL durchdringt, während das C-terminale mit LDL interagiert. Die Strukturanalyse erlaubte es, eine Hypothese aufzustellen, dass diese dreifache Wechselwirkung eine Anstrengung erzeugen kann, die die Enden verdreht und Poren an beiden Enden des CETP bildet. Die Poren passen sich wiederum dem zentralen Hohlraum des CETP-Moleküls an und bilden einen Tunnel, der als eine Art Aquädukt für die Bewegung von Cholesterin aus HDL dient.

Die Ergebnisse der Arbeit sind in der Zeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlicht.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (hauptsächlich Atherosklerose) bleiben die Hauptursache für den frühen Tod in den USA und der Welt. Erhöhte LDL-Cholesterinwerte und (oder) erniedrigte - HDL-Cholesterinwerte im Blutplasma sind ihrerseits die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von Herzinsuffizienz. Aus diesem Grund ist die Schaffung von wirksamen CETP-Inhibitoren ein sehr beliebter pharmakologischer Ansatz zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geworden. Trotz des höchsten klinischen Interesses an CETP ist bis heute wenig über den Mechanismus des Cholesterintransfers zwischen Lipoproteinen bekannt. Es blieb unklar, wie genau CETP an diese Lipoproteine bindet.

Herr Ren erklärt, dass es sehr schwierig ist, die Mechanismen von CETP unter Verwendung von standardmäßigen strukturellen und bildgebenden Verfahren zu untersuchen, da die Wechselwirkung mit CETP die Größe, Form und sogar Zusammensetzung von Lipoproteinen, insbesondere HDL, verändert. Sein Team war erfolgreich dank der Negativkontrast-Elektronenmikroskopie-Technik, deren optimiertes Protokoll von dem Wissenschaftler und seinen Kollegen entwickelt wurde, um darzustellen, wie CETP mit den kugelförmigen HDL- und LDL-Teilchen interagiert. Eine spezielle Technik zur Verarbeitung der erhaltenen Photobilder ermöglichte die dreidimensionale Rekonstruktion des CETP-Moleküls und des CETP-HDL-Addukts. Die Modellierung der Dynamik des Systems ermöglichte es, die molekulare Mobilität von CETP zu berechnen und die mit dem Cholesterintransfer verbundenen Veränderungen vorherzusagen.

Laut Gan Jen beschreibt das Modell im Allgemeinen den Mechanismus, durch den der Transfer von Cholesterin auftritt. Dies ist wirklich ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur Entwicklung eines rationalen Designs von CETP-Inhibitoren einer neuen Generation zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.