Knochenmarktransplantationen bei jungen Menschen können Symptome der Alzheimer-Krankheit umkehren

In einer kürzlich in Science Advances veröffentlichten Studie untersuchte ein Team chinesischer Forscher anhand von Mausmodellen die Möglichkeit, das Immunsystem durch Knochenmarktransplantation bei jungen Mäusen zu verjüngen, um die Immunalterung zu verlangsamen und dies möglicherweise als therapeutische Strategie gegen die Alzheimer-Krankheit einzusetzen.

Immer mehr Forschungsarbeiten weisen auf die Rolle von Funktionsstörungen des Immunsystems bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit hin. Es wurde beobachtet, dass etwa 50 % der mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen Gene, wie BIN1 (kodiert Adapterprotein 1), CD33 (kodiert myeloides Oberflächenantigen) und der auf myeloiden Zellen 2 exprimierte Rezeptor (TREM2), an Prozessen des Immunsystems beteiligt sind.

Der altersbedingte Rückgang der Funktion des Immunsystems führt zu einer verringerten Produktion von Immunzellen, einer verringerten Vielfalt des Immunrepertoires und einer Ansammlung dysfunktionaler Immunzellen – ein Phänomen, das als Immunseneszenz bekannt ist. Immunseneszenz gilt als Treiber der systemischen Alterung, einschließlich der Alterung des Gehirns, und erhöht die Anfälligkeit für altersbedingte degenerative Erkrankungen wie Alzheimer. Daher kann davon ausgegangen werden, dass die Verjüngung von Immunzellen einen positiven Effekt auf die Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit haben kann.

In der vorliegenden Studie verwendeten die Forscher neun Monate alte transgene Alzheimer-Mäuse und transplantierten ihnen Knochenmark von jüngeren (zwei Monate alten) Alzheimer-Mäusen. In der Kontrollgruppe wurde den Mäusen Knochenmark von ähnlichen neun Monate alten Mäusen transplantiert.

Forscher haben vorgeschlagen, dass hämatopoetische Stammzellen, aus denen periphere Immunzellen entstehen, im Knochenmark junger Mäuse alternde Immunzellen verjüngen und eine potenzielle therapeutische Strategie gegen die Alzheimer-Krankheit darstellen könnten. Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMCs) wurden charakterisiert, um Veränderungen in der Genexpression peripherer Immunzellen festzustellen.

Studien zeigen, dass sich periphere lymphohämatopoetische Zellen etwa drei Wochen nach einer Knochenmarktransplantation erholen. Daher gingen die Forscher davon aus, dass die Anti-Alzheimer-Wirkung nach drei Wochen eintreten würde, und führten Verhaltenstests wie das Y-Labyrinth und Open-Field-Tests durch, um die Gehirnfunktion zu beurteilen.

PBMCs wurden analysiert, um die Auswirkungen von altem und jungem Knochenmark auf die Zusammensetzung der Immunzellen bei Mäusen zu bewerten. Die Anteile von B-Zellen, T-Helferzellen, zytotoxischen T-Zellen, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, Neutrophilen, Basophilen und natürlichen Killerzellen wurden bestimmt.

Zusätzlich wurden Tests wie Amyloid-β-Phagozytose und Zelltrümmer-Phagozytose durchgeführt, um die Monozytenfunktion zu beurteilen. Gehirnschnitte von eingeschläferten Mäusen wurden für immunchemische Analysen und immunhistochemische Tests gefärbt. Gehirnschnitte wurden auf Amyloid-β-Plaques und Neurodegeneration basierend auf neuronaler Apoptose und Neuritenverlust und -degeneration gefärbt.

Gehirnschnitte wurden auch für die Gehirnvolumenanalyse und Western Blotting verwendet, um Amyloid-β und vollständiges Amyloid-Vorläuferprotein zu erkennen. Entzündungsfaktoren wie Interleukin-10, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α wurden mithilfe der Enzymimmunoassay-Methode bewertet.

Aus Monozyten extrahierte Gesamt-Ribonukleinsäure (RNA) wurde für die quantitative Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) verwendet, während Mikroglia für die Massen-RNA-Sequenzierung verwendet wurden. Darüber hinaus wurde das Plasmaproteom mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie untersucht.

Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten wurden analysiert, um Zelltypen zu identifizieren und differenzielle Genexpression, Transkriptionsfaktor-Regulationsnetzwerkanalyse, Zellkommunikationsbewertung und Signalweganreicherung zu untersuchen.

Die Studie ergab, dass die Transplantation von jungem Knochenmark die Neurodegeneration, Amyloid-Plaque-Belastung und Neuroinflammation signifikant reduzierte und Verhaltensdefizite verbesserte, die in einem gealterten Mausmodell der Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden. Eine erhöhte Clearance von Amyloid-β trug auch zur Verbesserung der zerebralen Amyloidose bei.

Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten zeigten, dass die Expression verschiedener Gene, die mit der Alzheimer-Krankheit und dem Altern in Zusammenhang stehen, in verschiedenen Arten von Immunzellen nach der Transplantation von jungem Knochenmark wiederhergestellt wurde. Darüber hinaus waren die mit dem Altern verbundenen sekretorischen Proteinspiegel im Blutkreislauf nach einer Knochenmarktransplantation niedriger.

Die Forscher fanden heraus, dass unter den mit dem Altern verbundenen, unterschiedlich exprimierten Genen die Alzheimer-Risikogene die höchste Expression in Monozyten zeigten. Da zirkulierende Monozyten Amyloid β abbauen können, kann eine altersbedingte Beeinträchtigung der Amyloid-β-Phagozytose durch Monozyten die Plaquebildung beschleunigen. Daher stellt die Verjüngung von Monozyten zusammen mit anderen Immunzellen durch eine junge Knochenmarktransplantation eine vielversprechende therapeutische Strategie dar.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Studienergebnisse die Wirksamkeit einer jungen Knochenmarktransplantation zur Verjüngung seneszenter Immunzellen unterstützen, was zu einer verringerten Neurodegeneration in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit führte. Eine verbesserte Monozytenfunktion führte zu einer erhöhten Clearance von Amyloid β und einer verringerten Neuroinflammation.

Verhaltensdefizite, die in einem alternden Mausmodell der Alzheimer-Krankheit beobachtet wurden, verbesserten sich ebenfalls nach einer Knochenmarktransplantation von jungen Mäusen. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Transplantation jungen Knochenmarks eine vielversprechende Strategie zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit ist.