Forscher haben die vorherrschende Theorie über die Entstehung von Dickdarmtumoren widerlegt

Die von Forschern des Weill Cornell Medical College geleitete Studie liefert neue Beweise dafür, dass die meisten Dickdarmkrebserkrankungen mit dem Verlust von Darmstammzellen beginnen, bevor die genetischen Veränderungen auftreten, die Krebs verursachen. Die am 29. Mai im Journal Developmental Cell veröffentlichten Ergebnisse stellen bestehende Theorien über den Ausbruch von Dickdarmkrebs in Frage und schlagen neue Wege zur Diagnose der Krankheit vor, bevor sie auftritt.

„Dickdarmkrebs ist sehr, sehr heterogen, was es viele Jahre lang schwierig gemacht hat, diese Tumore für eine gezielte Therapie zu klassifizieren“, sagte der leitende Studienautor Dr. Jorge Moscat, Homer T. Hurst III-Professor für Onkologie in der Pathologie und stellvertretender Vorsitzender für Zell- und Onkopathobiologie in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin am Weill Cornell Medical College. Diese Heterogenität, die unterschiedlichen Eigenschaften von Tumorzellen zwischen Patienten und auch innerhalb desselben Tumors, machen die Behandlung besonders schwierig.

Kolorektale Tumore können aus zwei Arten präkanzeröser Polypen entstehen: konventionelle Adenome und gezackte Adenome. Bisher ging man davon aus, dass konventionelle Adenome aus Mutationen in normalen Stammzellen entstehen, die sich am Boden der Krypten befinden, grubenartigen Strukturen in der Darmschleimhaut. Gezackte Adenome hingegen sind mit einem anderen Stammzelltyp mit fötalen Merkmalen verbunden, der auf mysteriöse Weise an den Spitzen der Krypten erscheint. Wissenschaftler haben diese vermeintlich unterschiedlichen Prozesse der Tumorbildung als „Bottom-up“ und „Top-down“ beschrieben.

„Wir wollten genau bestimmen, wie diese beiden Wege beginnen und fortschreiten, um ihre Heterogenität im Verlauf des Krebses besser zu verstehen“, sagte die Co-Leiterin der Studie, Dr. Maria Diaz-Meco, Homer T Professorin für Onkologie in der Pathologie. Hurst in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin am Weill Cornell Medical College und Mitglied des Meyer Cancer Center am Weill Cornell Medical College. Dies ist besonders wichtig bei gezackten Tumoren, die Ärzte manchmal aufgrund ihrer anfänglich flachen Form übersehen und die sich später zu aggressiven Krebsarten entwickeln können.

Co-Erstautoren der Studie sind Dr. Hiroto Kinoshita und Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, Postdoktoranden in der Abteilung für Pathologie und Labormedizin am Weill Cornell Medical College.

Die Ursachen von Dickdarmkrebs aufdecken

Forscher haben zuvor festgestellt, dass viele Dickdarmtumoren beider Arten ungewöhnlich niedrige Werte eines Proteins namens atypische Proteinkinase C (aPKC) aufweisen. Eine neue Studie untersuchte, was passiert, wenn aPKC-Gene in Tiermodellen und kultivierten Darmorganoiden inaktiviert werden.

„Wir gingen dieses Projekt mit Bottom-up- und Top-down-Theorien an, waren aber überrascht, dass beide Tumorarten nach der Inaktivierung von aPKC-Genen einen Verlust von Darmstammzellen zeigten“, sagte Dr. Moscat, der auch Mitglied des Sandra and Edward Meyer am Weill Cornell Medical College ist.

Die charakteristischen apikalen Stammzellen in gezackten Adenomen entstehen erst, nachdem die normalen Stammzellen am Boden der Krypten absterben, wodurch die Struktur der gesamten Krypta durcheinandergerät. „Normaler Krebs entwickelt sich also von unten nach oben, und gezackter Krebs entwickelt sich ebenfalls von unten nach oben“, sagte Dr. Moscat.

Die Ergebnisse legen ein neues einheitliches Modell für den Beginn von Dickdarmkrebs nahe, bei dem eine Schädigung der Krypten des Darms zu einer Verringerung der aPKC-Proteinexpression führt, was zu einem Verlust normaler Stammzellen am Boden der Krypten führt. Ohne diese Stammzellen können sich die Krypten nicht regenerieren. Um zu überleben, kann die Struktur entweder eine Ersatzpopulation regenerativer Stammzellen am Boden oder mehr fötalähnliche Stammzellen am oberen Rand hervorbringen. Diese Ersatzzellen können dann zu Krebs führen.

„Wenn wir besser verstehen, wie die Expression des aPKC-Proteins reguliert wird, könnten wir die Tumorentwicklung kontrollieren und verhindern und das Tumorwachstum besser verstehen“, sagte Dr. Maria Diaz-Meco.

Das Team untersucht derzeit die Expressionsmuster von aPKC in menschlichen Tumoren in verschiedenen Stadien in der Hoffnung, molekulare Tests zu entwickeln, die zur Früherkennung von Tumoren, zur Klassifizierung von Tumoren bei Patienten und zur Entwicklung besserer Behandlungen verwendet werden können.