Psychedelika können durch ihre Wirkung auf Serotoninrezeptoren therapeutische Vorteile haben

Forscher der Icahn School of Medicine am Mount Sinai haben Licht auf die komplexen Mechanismen geworfen, durch die eine Klasse psychedelischer Drogen an Serotoninrezeptoren bindet und diese aktiviert, um potenzielle therapeutische Wirkungen bei Patienten mit neuropsychiatrischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen zu erzielen. p>

In einer im Journal Nature veröffentlichten Studie berichtete das Team, dass bestimmte psychedelische Drogen mit einem wenig erforschten Mitglied der Serotoninrezeptorfamilie im Gehirn, bekannt als 5-HT1A, interagieren, um therapeutische Vorteile in Tiermodellen hervorzurufen.

„Psychedelika wie LSD und Psilocybin wird derzeit in klinischen Studien getestet und hat vielversprechende erste Ergebnisse, obwohl wir noch nicht verstehen, wie sie mit verschiedenen molekularen Zielen im Gehirn interagieren, um ihre therapeutische Wirkung zu erzielen", sagt Erstautorin Audrey Warren, Doktorandin an der Icahn Graduate School of Biomedical Sciences am Mount Sinai.

„Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, wie Serotoninrezeptoren wie 5-HT1A wahrscheinlich die subjektiven Effekte psychedelischer Erfahrungen modulieren und möglicherweise auch eine Schlüsselrolle bei ihrem klinisch beobachteten therapeutischen Ergebnis spielen."

LSD und 5-MeO-DMT, ein Psychedelikum, das in den Sekreten der Coloradokröte vorkommt, sind für ihre halluzinogene Wirkung über den Serotoninrezeptor 5-HT2A bekannt, obwohl diese Medikamente auch 5-HT1A aktivieren, ein bewährtes therapeutisches Ziel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen.

In enger Zusammenarbeit mit Co-Autor Dalibor Sames, Ph.D., einem Professor am Department of Chemistry der Columbia Das Team synthetisierte und testete 5-MeO-DMT-Derivate in Zellsignalanalysen und Kryo-Elektronenmikroskopie, um die chemischen Komponenten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten eine bevorzugte Aktivierung von 5-HT1A gegenüber 5-HT2A verursachen.

Dieser Ansatz führte zu der Entdeckung, dass eine Verbindung namens 4-F,5-MeO-PyrT in der Reihe die selektivste für 5-HT1A war. Lyonna Parise, Ph.D., Dozentin im Labor von Scott Russo, Ph.D., Direktor des Center for Affective Neuroscience und des Icahn Brain and Body Research Center am Mount Sinai, testete diese Leitsubstanz dann in einem Mausmodell für Depressionen und zeigte, dass 4-F,5-MeO-PyrT eine antidepressive Wirkung hatte, die effektiv durch 5-HT1A moduliert wurde.

„Wir konnten die 5-MeO-DMT/Serotonin-Plattform so feinabstimmen, dass sie maximale Aktivität an der 5-HT1A-Schnittstelle und minimale Aktivität an der 5-HT2A-Schnittstelle erzeugte“, erklärt der leitende Autor Daniel Wacker, Ph.D., Assistenzprofessor für Pharmakologie und Neurowissenschaften am Icahn am Mount Sinai.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass andere Rezeptoren als 5-HT2A nicht nur die Verhaltenseffekte von Psychedelika modulieren, sondern auch erheblich zu ihrem therapeutischen Potenzial beitragen können. Tatsächlich waren wir angenehm überrascht von Angesichts der Stärke dieses Beitrags in 5-MeO-DMT, das derzeit in mehreren klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen getestet wird, glauben wir, dass unsere Forschung zu einem besseren Verständnis der komplexen Pharmakologie von Psychedelika führen wird, an denen viele Arten von Rezeptoren beteiligt sind."

Wissenschaftler am Mount Sinai haben mithilfe von Kryo-Elektronenmikroskopie detaillierte Fotos des Serotoninrezeptors und des klinisch nachgewiesenen Wirkstoffziels 5-HT1A gemacht, um zu zeigen, wie die Psychedelika LSD und 5-MeO-DMT sowie das 5-HT1A-selektive Derivat 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) binden. Das Team fand auch heraus, dass 4-F,5-MeO-DMT in Mausmodellen über 5-HT1A antidepressive Wirkungen ausübt, was möglicherweise zu den therapeutischen Wirkungen von Psychedelika beiträgt, die in klinischen Studien beobachtet wurden. Autoren: Audre Warren, Ph.D. Pharmakologie, und Danielle Wacker, außerordentliche Professorin für Pharmakologie und Neurowissenschaften.

Die Forscher hoffen, dass ihre bahnbrechenden Erkenntnisse bald zur Entwicklung neuer psychedelischer Medikamente führen werden, die nicht die halluzinogenen Eigenschaften aktueller Medikamente haben. Die Erwartungen werden durch die Entdeckung genährt, dass ihre Leitsubstanz, das selektivste 5-HT1A-Analogon 5-MeO-DMT, antidepressive Wirkungen ohne 5-HT2A-bedingte Halluzinationen zeigte.

Ein weiteres unmittelbares Ziel der Wissenschaftler ist die Untersuchung der Wirkungen von 5-MeO-DMT in präklinischen Depressionsmodellen (aufgrund der Einschränkungen der Forschung mit psychedelischen Drogen waren Studien mit 5-MeO-DMT-Derivaten auf Tiermodelle beschränkt).

„Wir haben gezeigt, dass Psychedelika komplexe physiologische Wirkungen haben, die viele verschiedene Rezeptortypen umfassen“, betont Erstautor Warren, „und sind nun bereit, auf dieser Entdeckung aufzubauen, um verbesserte Therapeutika für eine breite Palette von psychischen Störungen zu entwickeln.“